Błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek (nefropatia błoniasta)

Kłębuszkowe zapalenie nerek błoniaste (nefropatia błoniasta) charakteryzuje się rozproszonym pogrubieniem ścian naczyń włosowatych kłębuszków nerkowych, związanym z rozproszonym podnabłonkowym odkładaniem kompleksów immunologicznych, rozszczepieniem i duplikacją GBM. Proliferacja komórkowa jest niewielka lub nie występuje wcale. Antygen odpowiedzialny za powstawanie kompleksów immunologicznych w pierwotnej nefropatii błoniastej jest nieznany.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologia

Częstość występowania nefropatii błoniastej wśród wszystkich typów morfologicznych zapalenia nerek wynosi według różnych autorów 3-15%. Według P. Zucchelli i S. Pasquali (1998) spośród 4060 biopsji wykonanych w ciągu 25 lat nefropatię błoniastą stwierdzono w 319 przypadkach (7,8%).

Kłębuszkowe zapalenie nerek błoniaste (nefropatia błoniasta) rozwija się w każdym wieku, częściej u dorosłych (szczególnie w wieku 30-50 lat) niż u dzieci. Występuje częściej u mężczyzn niż u kobiet i ma cięższy przebieg. U dorosłych nefropatia błoniasta jest najczęstszą przyczyną zespołu nerczycowego (20-40% przypadków), u dzieci z zespołem nerczycowym obserwuje się ją w mniej niż 1% przypadków.

U większości pacjentów głównymi objawami kłębuszkowego zapalenia nerek (nefropatii błoniastej) są zespół nerczycowy, rzadziej białkomocz bez zespołu nerczycowego. Mikrohematuria jest możliwa u 25-40% pacjentów. Makrohematuria i nadciśnienie tętnicze są rzadko obserwowane na początku choroby, później nadciśnienie rozwija się u 20-50% pacjentów. Zawartość dopełniacza w surowicy jest prawie zawsze prawidłowa, rzadko obniżona (na przykład w przypadkach etiologicznie związanych z wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub toczniem rumieniowatym układowym).

W przypadku tego typu zapalenia nerek często (u 30-35% chorych) udaje się ustalić związek ze znanymi antygenami - HBV, nowotworowym, leczniczym.

W związku z tym w praktyce klinicznej konieczne jest szczególnie dokładne badanie pacjentów z nefropatią błoniastą, aby w pierwszej kolejności wykryć ewentualne nowotwory (zwłaszcza płuc i nerek), zakażenie wirusami zapalenia wątroby itp.

Kolejną cechą jest częste powiązanie z różnymi chorobami układowymi i pozaustrojowymi: toczniem rumieniowatym układowym, autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy, zespołem Sjogrena, cukrzycą, łuszczycą itp.

U chorych na nefropatię błoniastą z zespołem nerczycowym powikłania zakrzepowe rozwijają się częściej niż w innych wariantach morfologicznych kłębuszkowego zapalenia nerek.

RC Atkins i R. Bellomo (1993), opierając się na swoich obserwacjach i danych z literatury, podają następujące dane dotyczące częstości występowania zakrzepicy u pacjentów z nefropatią błoniastą: zakrzepica żył nerkowych – u 29%, zatorowość płucna – u 17% i głęboka zakrzepica kończyn – u 17%.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Przyczyny błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek (nefropatia błoniasta)

Zakażenia	Guzy	Leki
Wirusowe zapalenie wątroby typu B i C Malaria Gruźlica Schistosomatoza Filarioza Syfilis Echinokokoza	Rak nerek, płuc i jelit Chłoniaki Przewlekła białaczka limfocytowa	D-penicylamina Preparaty złota Kaptopryl NLPZ

Przebieg kłębuszkowego zapalenia nerek błoniastego (nefropatii błoniastej) jest stosunkowo korzystny (szczególnie u kobiet), możliwe są samoistne remisje. Niewydolność nerek rozwija się tylko u 50% pacjentów. S. Hogan i in. (1995), opierając się na metaanalizie licznych opublikowanych raportów, podają następującą częstość nawrotu terminalnej niewydolności nerek: 14% po 5 latach, 35% po 10 latach i 41% po 15 latach. Następujące czynniki negatywnie wpływają na rokowanie: płeć męska; wiek powyżej 50 lat; ciężki zespół nerczycowy; białkomocz powyżej 10 g/dobę; nadciśnienie tętnicze; wczesny wzrost stężenia kreatyniny w surowicy (w pierwszych 3-5 latach); ciężkie zmiany cewkowo-śródmiąższowe; brak remisji (samoistnych lub po leczeniu).

Nefropatia błoniasta nawraca w przeszczepie u około 10% pacjentów i może rozwinąć się również w przypadku de novo przeszczepionej nerki.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Leczenie błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek (nefropatia błoniasta)

Leczenie błoniastego kłębuszkowego zapalenia nerek (nefropatii błoniastej) będzie się różnić u pacjentów z zespołem nerczycowym i bez niego.

Pacjenci bez zespołu nerczycowego z prawidłową funkcją nerek nie wymagają leczenia immunosupresyjnego, ponieważ ryzyko wystąpienia niewydolności nerek jest minimalne i nie ma ryzyka powikłań związanych z zespołem nerczycowym. Pacjenci ci powinni być regularnie obserwowani, aby szybko wykryć wzrost ciśnienia krwi, białkomoczu i kreatyniny.

Przy białkomoczu powyżej 1,5-2,0 g/dobę wskazane jest stosowanie inhibitorów ACE, które zmniejszają białkomocz i spowalniają postęp choroby, a przy podwyższonym poziomie cholesterolu wskazane jest stosowanie leków obniżających poziom lipidów.

U chorych z zespołem nerczycowym i zachowaną funkcją nerek podejście terapeutyczne jest odmienne.

Ogólnie przyjmuje się, że u tych chorych należy stosować odpowiednie leczenie objawowe: leki moczopędne, inhibitory ACE – w celu zmniejszenia białkomoczu i spowolnienia procesu, w razie konieczności – inne leki przeciwnadciśnieniowe, obniżające poziom lipidów, leki przeciwzakrzepowe, aby zapobiegać powikłaniom zakrzepowym (opinie na temat ostatniego działania są podzielone).

Konieczność stosowania leków immunosupresyjnych jest kwestią budzącą najwięcej kontrowersji w leczeniu błoniastego kłębuszkowego zapalenia nerek (nefropatii błoniastej).

Wielu badaczy uważa, że MN ma bardzo pomyślne rokowanie, dlatego pacjentów nie należy poddawać niebezpiecznej terapii, z wyjątkiem sytuacji, gdy rozwija się dysfunkcja nerek, ciężka białkomocz (>10 g/dobę) lub ciężkie objawy NS, pogarszające stan pacjenta.

Zwolennicy terapii immunosupresyjnej opowiadają się za wczesnym leczeniem, ponieważ u pewnej części pacjentów może rozwinąć się niewydolność nerek i poważne powikłania zespołu nerczycowego (zwłaszcza zakrzepica i inne zdarzenia sercowo-naczyniowe). Późne rozpoczęcie terapii, gdy występuje niewydolność nerek i zmiany cewkowo-śródmiąższowe, jest mniej skuteczne; ponadto pacjenci z niewydolnością nerek mają większe ryzyko powikłań po terapii immunosupresyjnej. Uważamy, że aktywna terapia jest wskazana u wszystkich pacjentów z MN i zespołem nerczycowym.

Dane z ostatnich obszernych badań wskazują, że 10-letnie przeżycie nerek u nieleczonych pacjentów z MN i zespołem nerczycowym wynosi 60–65%. Spontaniczne (całkowite lub częściowe) remisje zespołu nerczycowego rozwijają się u 38% nieleczonych pacjentów, ale w większości przypadków pojawiają się dopiero po 2 latach trwania zespołu nerczycowego i są wyjątkowo niestabilne.

Ustalono główne czynniki, które w pewnym stopniu przewidują rokowanie nerkowe: największe ryzyko rozwoju zawodowej niewydolności nerek występuje u starszych mężczyzn, pacjentów z wysoką i uporczywą białkomoczem (>1 g/dzień), początkowym spadkiem czynności nerek, ogniskowym stwardnieniem kłębuszków nerkowych i ciężkimi zmianami cewkowo-śródmiąższowymi. Jednocześnie nie można przewidzieć z całą pewnością, u których pacjentów rozwinie się spontaniczna remisja.

Wyniki różnych metod leczenia błoniastego kłębuszkowego zapalenia nerek (nefropatii błoniastej)

Spośród metod leczenia czynnego (immunosupresyjnego) preferowane są cytostatyki (leki alkilujące) lub połączenie glikokortykoidów i cytostatyków.

Najlepsze wyniki uzyskano w 10-letnim włoskim badaniu wieloośrodkowym: 6-miesięczne leczenie z miesięczną naprzemiennością metyloprednizolonu i chlorbutyny (schemat S. Ponticelli) w porównaniu z leczeniem objawowym zwiększyło częstość remisji zespołu nerczycowego dwukrotnie (odpowiednio o 62% i 33%) i zmniejszyło częstość przewlekłej niewydolności nerek (o 8% i 40% po 10 latach).

Poza dwoma niekontrolowanymi badaniami przeprowadzonymi na małej grupie pacjentów nie ma danych potwierdzających skuteczność azatiopryny.

Możliwą alternatywą dla leczenia skojarzonego prednizolonem i chlorobutyną jest leczenie błoniastego kłębuszkowego zapalenia nerek (nefropatii błoniastej) wyłącznie kortykosteroidami lub cyklosporyną.

Kortykosteroidy są stosowane rzadziej w monoterapii. U 5-10% pacjentów remisja może rozwinąć się w krótkim okresie czasu, ale w większości przypadków kortykosteroidy muszą być stosowane w dużych dawkach przez długi czas, aby ją osiągnąć.

Zaleca się przyjmowanie prednizolonu co drugi dzień (200 mg co 48 godzin) przez okres od 6 do 12 miesięcy.

Dożylne wlewy metyloprednizolonu (1 g przez 3 dni – w 1., 3. i 5. miesiącu) w połączeniu z przyjmowaniem prednizolonu co drugi dzień (0,5 mg/kg co 48 godzin) to kolejny dobrze tolerowany schemat leczenia, chociaż mniej skuteczny niż skojarzenie prednizolonu i chlorobutyny.

W niekontrolowanych badaniach klinicznych cyklosporyna powodowała całkowite ustąpienie zespołu nerczycowego u 20% pacjentów i częściowe ustąpienie u kolejnych 25% pacjentów, ale po odstawieniu cyklosporyny u większości pacjentów szybko rozwijały się nawroty. U niektórych pacjentów remisja może być utrzymywana przez długi czas przy stosunkowo niskich dawkach [3,0–3,5 mg/kg/dzień], a przy powolnym odstawianiu leku ryzyko zaostrzenia jest znacznie zmniejszone.

Leczenie błoniastego kłębuszkowego zapalenia nerek (nefropatii błoniastej) u pacjentów w podeszłym wieku

Rokowanie nerkowe u osób powyżej 65 roku życia jest zazwyczaj gorsze niż u osób młodszych. Jednakże w obserwacjach P. Passerini (1993) i S. Rollino (1995) wyniki 6-miesięcznej terapii MP i chlorobutyną u osób powyżej i poniżej 65 roku życia nie różniły się istotnie. Jednocześnie działania niepożądane u osób starszych były częstsze i poważniejsze, dlatego w terapii immunosupresyjnej dawki leków powinny być niższe u osób starszych niż u osób młodych.

Podejścia terapeutyczne dla pacjentów z niewydolnością nerek są takie same jak dla pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Jednak ze względu na wysoką wrażliwość tych pacjentów na skutki uboczne leków immunosupresyjnych, leczenie powinno być rozpoczęte tylko wtedy, gdy istnieje realna szansa na powodzenie.

Pulsy metyloprednizolonu, a następnie doustny prednizolon w umiarkowanej dawce u niektórych pacjentów z niewydolnością nerek przyczyniają się do przejściowego spadku poziomu kreatyniny. Bardziej obiecujące wyniki uzyskano przy długotrwałym (1-2 lata) leczeniu cyklofosfamidem lub 6-miesięcznym leczeniu metyloprednizolonem i chlorobutyną, ale w celu zmniejszenia toksyczności dawkę MP należy zmniejszyć do 0,5 g dożylnie, a chlorobutyny - 0,1 mg/kg x dzień).

W przypadku przeciwwskazań do czynnego leczenia immunosupresyjnego lub jego nieskuteczności wskazane jest leczenie inhibitorami ACE, lekami obniżającymi poziom lipidów, dipirydamolem i ewentualnie heparyną.

Wskazania do leczenia chorych na nefropatię błoniastą z powoli postępującą niewydolnością nerek

Wskaźnik	Traktować	Nie leczyć
Kreatynina	<4,5 mg%	>4,5 mg%
USG nerek:
Rozmiar	Nienormalny	Zmniejszony
Zwiększona echogeniczność	Umiarkowany	Wyrażone
Biopsja nerki:
Stwardnienie mezangialne	Umiarkowany	Wyrażone
Włóknienie śródmiąższowe	Umiarkowany	Wyrażone
Depozyty immunologiczne	Świeży	Nic