Posocznica

Sepsa, ciężka sepsa i wstrząs septyczny to stany zapalne, które rozwijają się podczas uogólnionej infekcji bakteryjnej. W ciężkiej sepsie i wstrząsie septycznym perfuzja tkanek jest krytycznie zmniejszona. Głównymi przyczynami sepsy są drobnoustroje Gram-ujemne, gronkowce i meningokoki. Choroba często zaczyna się od dreszczy, gorączki, niedociśnienia i skąpomoczu. Może rozwinąć się ostra niewydolność wielu narządów. Leczenie sepsy obejmuje agresywną terapię infuzyjną, antybiotyki, leczenie wspomagające, monitorowanie glikemii, glikokortykosteroidy i aktywowane białko C.

Sepsa znana jest od czasów starożytnych jako „gnicie krwi” (Awicenna).

Współcześnie sepsą nazywa się powikłania procesu ropnego, powikłania zapalne zabiegów chirurgicznych i uszkodzeń pourazowych, w których nasilenie objawów ogólnoustrojowych jest wprost proporcjonalne do częstości występowania procesu zapalnego lub powierzchni zmiany chorobowej, tzn. istnieje bezpośrednia zależność reakcji makroorganizmu od źródła zakażenia.

Sepsa to stan charakteryzujący się ciągłym lub okresowym przedostawaniem się drobnoustrojów z ogniska ropnego do krwi, zatruciem mikrobiologicznym lub tkankowym z rozwojem ciężkich zaburzeń wielonarządowych i często powstawaniem nowych ognisk zapalenia ropnego w różnych narządach i tkankach.

Charakterystyczną cechą sepsy jest utrata zdolności organizmu do zwalczania patogenów spoza ogniska zakaźnego.

Liczba chorych na sepsę wzrosła w ostatnich latach 4-6-krotnie.

Śmiertelność w przypadku sepsy pozostaje wysoka i wynosi 20-69%.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Co jest przyczyną sepsy?

Większość przypadków wstrząsu septycznego jest spowodowana przez nabyte w szpitalu pałeczki Gram-ujemne lub paciorkowce Gram-dodatnie, często u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym i przewlekłymi chorobami. Rzadko przyczyną są Candida lub inne grzyby. Unikalną formą wstrząsu wywołanego przez toksyny gronkowcowe i paciorkowcowe jest wstrząs toksyczny.

Wstrząs septyczny jest częstszy w neonatologii, u pacjentów powyżej 35 roku życia i u kobiet w ciąży. Czynnikami predysponującymi są cukrzyca, marskość wątroby, leukopenia, zwłaszcza choroby onkologiczne lub leczenie lekami cytotoksycznymi; obecność sztucznych materiałów stosowanych do inwazyjnych procedur diagnostycznych lub terapeutycznych, w tym rurek intubacyjnych, cewników naczyniowych i moczowych, drenów itp.; wcześniejsze leczenie antybiotykami lub glikokortykosteroidami. Źródłem zakażenia mogą być płuca oraz drogi moczowe, żółciowe i żołądkowo-jelitowe.

Patofizjologia sepsy

Patogeneza sepsy nie jest w pełni poznana. Bakterie lub ich składniki (np. toksyny) powodują aktywację makrofagów tkankowych z produkcją mediatorów prozapalnych, w tym czynnika martwicy nowotworu (TNF) i interleukiny 1 (IL-1). Cytokiny te promują aktywację śródbłonka, wzrost porowatości ścian naczyń i wynaczynienie neutrofili i makrofagów, jednocześnie aktywując układ krzepnięcia i przeciwzakrzepowy, tworzenie mikrozakrzepów składających się z płytek krwi i fibryny na powierzchni uszkodzonego śródbłonka. Ponadto cytokiny promują uwalnianie dużej liczby innych mediatorów, w tym leukotrienów, lipooksygenazy, histaminy, bradykininy, serotoniny i IL-2. Są one neutralizowane przez mediatory przeciwzapalne, takie jak IL-4 i IL-10, w wyniku aktywacji mechanizmu sprzężenia zwrotnego.

W początkowej fazie tętnice i tętniczki rozszerzają się, zmniejsza się obwodowy opór tętniczy; zwykle wzrasta rzut serca. Stan ten określa się mianem „szoku cieplnego”. Później rzut serca może się zmniejszyć, spada ciśnienie krwi (na tle takiego samego lub zwiększonego oporu obwodowego) i pojawiają się charakterystyczne objawy wstrząsu.

Przy zwiększonym wydatku serca mediatory wazoaktywne powodują przetaczanie krwi wokół naczyń włosowatych (efekt redystrybucji). Zaburzone mikrokrążenie w wyniku przetaczania i tworzenia mikroskrzepów prowadzi do zmniejszonego dostarczania tlenu i składników odżywczych, upośledzonego usuwania dwutlenku węgla i produktów metabolicznych. Zmniejszone ukrwienie powoduje dysfunkcję, a czasami uszkodzenie jednego lub więcej narządów, w tym nerek, płuc, wątroby, mózgu i serca.

Koagulopatia rozwija się w wyniku wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, w wyniku zużycia większości czynników krzepnięcia, ponadto może wystąpić ostra fibrynoliza.

Sepsa - Przyczyny i Patogeneza

Objawy sepsy

Sepsa zwykle objawia się gorączką, tachykardią i przyspieszonym oddechem; ciśnienie krwi pozostaje prawidłowe. Istnieją oznaki uogólnionego procesu zakaźnego. W rozwoju ciężkiej sepsy lub wstrząsu septycznego pierwszym objawem może być zaburzenie stanu psychicznego. Ciśnienie krwi zwykle spada, skóra staje się paradoksalnie ciepła, pojawia się skąpomocz (mniej niż 0,5 ml/kg/h). Później kończyny stają się chłodne i blade z obwodową sinicą i plamistością, następnie pojawiają się oznaki uszkodzenia narządów.

Sepsa - Objawy

Klasyfikacja sepsy

Sepsę klasyfikuje się zależnie od ciężkości jej przebiegu.

Sepsa to uogólniona infekcja, której towarzyszy reakcja organizmu, nazywana zespołem ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS). SIRS to ostra reakcja zapalna z objawami ogólnoustrojowymi, spowodowana uwolnieniem licznych endogennych mediatorów zapalnych do krwiobiegu. SIRS może również rozwinąć się w przebiegu zapalenia trzustki i urazów, w tym oparzeń. Rozpoznanie SIRS opiera się na obecności dwóch lub więcej z następujących kryteriów:

• Temperatura > 38 °C lub < 36 °C
• Tętno > 90 uderzeń na minutę
• Częstość oddechów > 20 razy/min lub Pa-CO2 32 mmHg.
• Liczba leukocytów > 12 000 komórek/µl lub < 4000 komórek/µl lub > 10% form niedojrzałych.

Sepsa w USA

Kategoria	Liczba przypadków	Śmiertelność (%)	Liczba zgonów rocznie
Posocznica	400 000	15	60 000
Ciężka sepsa	300 000	20	60 000
Wstrząs septyczny	200 000	45	90 000

Obecnie kryteria te uważa się za dodatkowe, ale niewystarczająco precyzyjne, by można je było uznać za diagnostyczne.

Ciężka sepsa to sepsa, której towarzyszą objawy uszkodzenia co najmniej jednego narządu. Niewydolność układu krążenia objawia się niedociśnieniem, niewydolność oddechowa - hipoksemią, niewydolność nerek - skąpomoczem, a zaburzenia hematologiczne - koagulopatią.

Wstrząs septyczny to ciężka sepsa z niedokrwieniem narządów i niedociśnieniem, której nie można skorygować za pomocą początkowego wspomagania objętościowego.

Poniższe klasyfikacje zostały opracowane historycznie i są stosowane w praktyce.

1. W zależności od przyczyny, wyróżnia się:
   • sepsa pierwotna, kryptogenna (niezwykle rzadka), gdy przyczyna sepsy pozostaje nieznana (nie udaje się odnaleźć wrota zakażenia ani ogniska ropnego);
   • sepsa wtórna, której przyczyną jest obecność jakiegoś ogniska ropnego; w zależności od miejsca wniknięcia zakażenia rozróżnia się sepsę ginekologiczną, chirurgiczną, urologiczną, traumatologiczną, zębopochodną itp.; sepsa chirurgiczna to ciężka choroba ogólna, która występuje na tle istniejącego miejscowego ogniska zakażenia i wymaga interwencji chirurgicznej oraz ogólnego intensywnego leczenia.
2. Ze względu na rodzaj przepływu wyróżnia się:
   • piorunująca - rozwija się w ciągu 1-3 dni od momentu zakażenia (należy odróżnić sepsę piorunującą od wstrząsu septycznego - powikłania, które może wystąpić przy każdej postaci i czasie trwania procesu ropnego);
   • ostra - rozwija się w ciągu 4 dni do 2 miesięcy od momentu zakażenia;
   • podostre - od 2 do 6 miesięcy;
   • przewlekła sepsa.

Niektórzy autorzy wyróżniają także sepsę nawrotową, charakteryzującą się naprzemiennymi okresami zaostrzeń (kiedy wszystkie objawy są wyraźnie zaznaczone) i okresami remisji (kiedy nie da się zidentyfikować żadnych zauważalnych objawów).

3. W zależności od cech obrazu klinicznego wyróżnia się następujące postacie sepsy:
   • posocznica (posocznica bez przerzutów);
   • sepsa (posocznica z przerzutami).

Zgodnie z klasyfikacją Międzynarodowej Konferencji Konsensusowej (1991) rozróżnia się gorączkę ropno-resorpcyjną (sepsę) oraz ostrą posocznicę gronkowcową.

W naszym kraju klasyfikacja sepsy zaproponowana przez międzynarodową konferencję konsensusową w 1991 r. nie spotkała się z należytym uznaniem, najwyraźniej z powodu problemów terminologicznych. Obecnie powszechniej używa się następujących terminów.

„Pierwszym, często spotykanym rozwiązaniem jest sepsa jako powikłanie zakażenia chirurgicznego, kiedy „im gorzej jest miejscowo (w ognisku ropnym), tym gorszy jest ogólny stan pacjenta”.

W tej sytuacji sepsa odzwierciedla w zasadzie pewien stopień ciężkości stanu pacjenta. W takich przypadkach przy formułowaniu diagnozy sepsa powinna zająć właściwe miejsce: na przykład martwica trzustki, ropowica zaotrzewnowa, sepsa. Ta kolejność determinuje taktykę diagnostyczną i leczniczą - priorytetem nie są próby immunomodulacji i pozaustrojowej detoksykacji, ale odpowiedni drenaż ogniska ropnego.

Drugą opcją jest sepsa jako choroba rzadka - sepsa, gdy kryterium determinującym jest występowanie przerzutowych ognisk ropnych (ropnych). Wówczas w sformułowaniu diagnozy po słowie „sepsa” należy podać określenie pierwotnego ogniska zakażenia, a następnie listę lokalizacji ognisk ropnych (wtórnych)”.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Diagnoza sepsy

Sepsę diagnozuje się u pacjentów z SIRS lub dysfunkcją narządów związaną z uogólnionym procesem zakaźnym. U pacjentów z objawami ogólnoustrojowej reakcji zapalnej konieczne jest skupienie się na znalezieniu źródła procesu zakaźnego na podstawie wywiadu, badania fizykalnego i laboratoryjnego, w tym moczu (zwłaszcza jeśli obecny jest cewnik moczowy), krwi i innych płynów fizjologicznych. W ciężkiej sepsie podwyższony jest poziom prokalcytoniny i białka C-reaktywnego we krwi.

Ponadto konieczne jest wykluczenie innych przyczyn wstrząsu (hipowolemii, zawału mięśnia sercowego). Nawet w przypadku braku zawału mięśnia sercowego, hipoperfuzja może prowadzić do zmian EKG podobnych do niedokrwienia.

Konieczne jest wykonanie pełnej morfologii krwi (CBC), gazometrii krwi tętniczej, prześwietlenia klatki piersiowej, oznaczenia elektrolitów we krwi, mleczanu lub podjęzykowego PCO2, czynności wątroby. Na początku wstrząsu septycznego liczba białych krwinek może spaść poniżej 4000/μl, a liczba niedojrzałych neutrofili może wzrosnąć do 20%. Po 1-4 godzinach sytuacja ulega zmianie i z reguły następuje znaczny wzrost całkowitej liczby białych krwinek do ponad 15 000/μl i niedojrzałych neutrofili do ponad 80% (z przewagą form młodych). Na początku obserwuje się spadek liczby płytek krwi poniżej 50 000/μl.

Niewydolność oddechowa rozwija się wcześnie w postaci hiperwentylacji z alkalozą oddechową (niskie PaCO2 i zwiększone pH tętnicze) mającą na celu częściową kompensację kwasicy mleczanowej. Wraz ze wzrostem wstrząsu wzrasta kwasica metaboliczna. Wczesna niewydolność oddechowa prowadzi do hipoksemii z PaO2 poniżej 70 mm Hg. Zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej może wykazać rozproszone cienie naciekowe. Stężenie azotu mocznikowego we krwi i kreatyniny zwykle wzrasta w wyniku niewydolności nerek. Bilirubina i aminotransferazy mogą być podwyższone nawet przy braku objawów niewydolności wątroby.

Do 50% pacjentów z ciężką sepsą ma względną niewydolność nadnerczy (prawidłowe lub nieznacznie podwyższone poziomy kortyzolu, które nie wzrastają znacząco w odpowiedzi na dalszy stres lub egzogenne ACTH). Funkcję nadnerczy można ocenić, mierząc poziom kortyzolu w surowicy o godzinie 8 rano; poziom poniżej 5 mg/dl jest uważany za niewystarczający. Alternatywnie, kortyzol można zmierzyć przed i po wstrzyknięciu 250 mcg syntetycznego ACTH; wzrost poniżej 9 mcg/dl jest uważany za niewystarczający. Większość ekspertów zaleca terapię zastępczą glikokortykosteroidami bez badań laboratoryjnych. Zwykłą metodą zastępczą glikokortykosteroidami w przypadku ciężkiej sepsy i wstrząsu septycznego jest 100 mg rozpuszczalnego w wodzie hydrokortyzonu co 8 godzin przez 2 do 4 dni.

Pomiary hemodynamiczne przy użyciu cewnika tętnicy płucnej mogą być konieczne, gdy rodzaj wstrząsu jest niejasny lub wymagane są duże objętości krystaloidów (>4-5 l krystaloidów w ciągu 6-8 godzin). W przeciwieństwie do wstrząsu hipowolemicznego, wstrząs septyczny charakteryzuje się normalnym lub zwiększonym rzutem serca przy zmniejszonym obwodowym oporze naczyniowym. Nieprawidłowości w centralnym ciśnieniu żylnym (CVP) lub ciśnieniu zaklinowania w tętnicy płucnej (PAWP) są mało prawdopodobne, jak to zwykle obserwuje się w przypadku wstrząsu hipowolemicznego lub kardiogennego. Echokardiografia może być pomocna w ocenie czynności serca.

Sepsa - Diagnoza

[ 7 ], [ 8 ]

Leczenie sepsy

Całkowita śmiertelność w przypadku wstrząsu septycznego spada i wynosi średnio 40% (zakres 10–90%). Słabe wyniki najczęściej wiążą się z ograniczoną możliwością rozpoczęcia wczesnej intensywnej terapii (w ciągu 6 godzin) z powodu problemów związanych z diagnozą sepsy. W przypadku ciężkiej kwasicy mleczanowej i zdekompensowanej kwasicy metabolicznej, zwłaszcza w połączeniu z niewydolnością wielu narządów, wstrząs septyczny prawdopodobnie będzie nieodwracalny i śmiertelny.

Pacjenci z wstrząsem septycznym są zazwyczaj leczeni na oddziale intensywnej terapii. Wymagają ciągłego monitorowania ciśnienia krwi, centralnego ciśnienia żylnego, pulsoksymetrii, regularnych gazów tętniczych, glikemii, laktatemii, elektrolitów we krwi, funkcji nerek i ewentualnie podjęzykowego PCO2 _. Produkcja moczu jest najlepszym wskaźnikiem perfuzji nerek i jest zwykle mierzona za pomocą cewnika do pęcherza moczowego.

Wlew soli fizjologicznej należy kontynuować do momentu, aż CVP wzrośnie do 8 mmHg (10 cm H2O) lub PAWP wzrośnie do 12-15 mmHg. Skąpomocz z niedociśnieniem nie jest przeciwwskazaniem do aktywnej terapii infuzyjnej. Objętości płynów mogą znacznie przekraczać objętość krwi krążącej (CBV) i osiągnąć 10 l w ciągu 4-12 godzin. PAWP lub echokardiografia mogą wykryć dysfunkcję lewej komory lub wczesne stadia obrzęku płuc spowodowanego przeciążeniem płynem.

Jeśli niedociśnienie utrzymuje się po osiągnięciu wartości docelowych CVP i PAWP, dodaje się dopaminę w celu podniesienia ciśnienia krwi do co najmniej 60 mmHg. Jeśli wymagana dawka dopaminy przekracza 20 mcg/kg/min, należy dodać inny lek wazopresyjny (zwykle noradrenalinę). Należy zauważyć, że zwężenie naczyń spowodowane dużymi dawkami dopaminy i noradrenaliny zwiększa ryzyko niedokrwienia narządów i kwasicy, a nie ma dowodów na to, że leki te poprawiają wyniki u pacjentów z wstrząsem septycznym.

Tlen jest dostarczany przez maskę lub kaniulę nosową. W przypadku wystąpienia niewydolności oddechowej może wystąpić potrzeba intubacji dotchawiczej i wentylacji mechanicznej.

Podawanie antybiotyków pozajelitowych rozpoczyna się po pobraniu krwi, innych płynów biologicznych i zawartości rany do barwienia metodą Grama i hodowli. Szybkie rozpoczęcie terapii empirycznej jest niezbędne i może uratować życie pacjenta. Wybór antybiotyku opiera się na informacjach o prawdopodobnym źródle zakażenia, danych klinicznych, mikroflorze charakterystycznej dla oddziału i jej wrażliwości na antybiotyki, uzyskanych poprzez lokalne monitorowanie krążącej flory.

Gdy patogen jest nieznany, jedną z opcji terapii empirycznej jest gentamycyna lub tobramycyna 5,1 mg/kg dożylnie raz dziennie w połączeniu z cefalosporyną trzeciej generacji (cefotaksym 2 g co 6-8 godzin lub ceftriakson 2 g raz dziennie, jeśli prawdopodobnym patogenem jest Pseudomonas - ceftazydym 2 g dożylnie co 8 godzin). Możliwa jest kombinacja ceftazydymu i cyprofloksacyny. Monoterapia z maksymalnymi dawkami terapeutycznymi ceftazydymu (2 g dożylnie co 8 godzin) lub imipenemu (1 g dożylnie co 6 godzin) jest możliwa, ale nie jest zalecana.

Wankomycynę należy stosować, jeśli czynnikami wywołującymi zakażenie mogą być oporne gronkowce lub enterokoki. W przypadku brzusznego źródła zakażenia przepisuje się lek skuteczny przeciwko beztlenowcom (metronidazol). Po otrzymaniu wyników hodowli i wrażliwości może być wymagana korekta terapii przeciwbakteryjnej. Stosowanie antybiotyków trwa kilka dni po przezwyciężeniu wstrząsu i ustąpieniu procesu zakaźnego.

Ropnie należy zdrenować, a tkanki martwicze (np. zawał jelit, zgorzelinowy pęcherzyk żółciowy, ropnie macicy) usunąć chirurgicznie. Pogorszenie stanu pacjenta na tle terapii antybakteryjnej jest powodem poszukiwania nieoczyszczonego ogniska ropnego.

Normalizacja glikemii i jej ścisła kontrola poprawiają wyniki u pacjentów w stanie krytycznym, nawet u pacjentów bez cukrzycy. Ciągła infuzja dożylna insuliny (1-4 U/h insuliny regularnej) powinna zapewnić glikemię na poziomie 80-110 mg% (4,4-6,1 mmol/l). Ta technika obejmuje częste oznaczanie (tj. co 1-4 godziny) stężenia glukozy w osoczu.

Terapia glikokortykosteroidami wykazała pozytywne rezultaty. Często stosuje się terapię zastępczą zamiast farmakologicznych dawek glikokortykosteroidów. Jeden z protokołów zaleca hydrokortyzon 50 mg dożylnie co 6 godzin z dodatkiem fludrokortyzonu doustnie 50 mcg raz dziennie w okresie niestabilności hemodynamicznej i przez kolejne trzy dni po stabilizacji hemodynamicznej.

Aktywowane białko C (drotrekogina-a) to lek rekombinowany o działaniu fibrynolitycznym i przeciwzapalnym, który wykazał swoją skuteczność we wczesnym stosowaniu w leczeniu ciężkiej sepsy i wstrząsu septycznego, ale tylko u pacjentów z wysokim ryzykiem zgonu, którego ciężkość oceniano w skali APASHEII > 25 punktów. Dawkowanie wynosi 24 mcg/kg/h, stosowany w postaci ciągłego wlewu przez 96 godzin. Ponieważ głównym powikłaniem stosowania tego leku jest krwawienie, jest on przeciwwskazany u pacjentów, którzy wcześniej (mniej niż 3 miesiące temu) przeszli udar krwotoczny, operację rdzenia kręgowego i mózgu (mniej niż 2 miesiące temu), ciężki uraz z ryzykiem krwawienia, a także u pacjentów z nowotworami ośrodkowego układu nerwowego. Ocena ryzyka i korzyści jest również wymagana u pacjentów z ryzykiem ciężkiego krwawienia (np. trombocytopenia, niedawne krwawienie z przewodu pokarmowego lub innych jelit, przyjmowanie heparyny, aspiryny lub innych leków przeciwzakrzepowych).

Inne metody leczenia ciężkiej sepsy obejmują kontrolę hipertermii i wczesne leczenie niewydolności nerek (np. ciągła hemofiltracja żylno-żylna).

Badania kliniczne przeciwciał monoklonalnych przeciwko frakcji lipidu A endotoksyny bakterii Gram-ujemnych, przeciwciał antyleukotrienowych i przeciwciał przeciwko czynnikowi martwicy nowotworu nie wykazały ich skuteczności.

Sepsa - Leczenie