Przewlekłe zapalenie wątroby

Przewlekłe zapalenie wątroby jest procesem zapalnym o charakterze polio rozpowszechnionym w wątrobie trwającym dłużej niż 6 miesięcy (zalecenia kongresów gastroenterologów europejskich (Rzym, 1988) i światowy (Los Angeles, 1994)). W przeciwieństwie do marskości wątroby w przewlekłym zapaleniu wątroby nie narusza architektury układu wątrobowego.

Głównymi przyczynami są wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C, procesy autoimmunologiczne (autoimmunologiczne zapalenie wątroby) i leki. Wielu pacjentów nie ma historii ostrego zapalenia wątroby, a pierwszą oznaką przewlekłego zapalenia wątroby jest bezobjawowy wzrost poziomu aminotransferaz. U niektórych pacjentów pierwszą manifestacją choroby jest marskość wątroby lub jej powikłania (na przykład nadciśnienie wrotne). Biopsja wątroby jest konieczna, aby potwierdzić diagnozę, klasyfikację i ciężkość procesu.

Terapia ma na celu leczenie powikłań i podstawowej przyczyny (np. Glukokortykoidów w autoimmunologicznym zapaleniu wątroby, leczenie przeciwwirusowe wirusowego zapalenia wątroby). Transplantacja wątroby z reguły jest pokazana na ostatnim etapie rozwoju choroby.

Przewlekłe zapalenie wątroby jest powszechną chorobą. Według danych AF Blugera i N. Novitsky'ego (1984), przewlekłe zapalenie wątroby występuje u 50-60 pacjentów na 100 000 mieszkańców.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

Co powoduje przewlekłe zapalenie wątroby?

Co do zasady, zapalenie wątroby definiuje się jako przewlekłe z czasem trwania choroby przez ponad 6 miesięcy, chociaż te ramy czasowe są warunkowe. Wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) są najczęstszymi przyczynami przewlekłego zapalenia wątroby; 5-10% przypadków zakażenia HBV (z jednoczesnym lub bez współzakażenia wirusem zapalenia wątroby typu D) i około 75% przypadków zakażenia HCV przechodzi do postaci przewlekłej. Wirusy zapalenia wątroby typu A i E nie powodują przewlekłego zapalenia wątroby. Chociaż mechanizm rozwoju przewlekłego procesu nie jest całkowicie wyjaśniony, uszkodzenie wątroby zależy głównie od odpowiedzi immunologicznej organizmu na infekcję.

Wiele przypadków jest idiopatycznych. Wysoki odsetek przypadków idiopatycznym przewlekłym zapaleniem wątroby może wykryć istotnych cech uszkodzenia wątroby odpornościowego (autoimmunologiczne zapalenie wątroby), w tym obecności surowicy markerów układu immunologicznego; związek z antygenami zgodności tkankowej haplotypy charakterystyczne dla choroby autoimmunologiczne (na przykład HLA-B1, HLA-B8 , HLA-DR3, HLA-DR4); częstość występowania limfocytów T i komórek plazmatycznych w preparatach histologicznych dotkniętych obszarów wątroby; zaburzenia odporności komórkowej i funkcji immunoregulacyjnych w badaniach in vitro; komunikacji z innymi chorobami autoimmunologicznymi (na przykład reumatoidalne zapalenie stawów, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, rozrostowe glomerolunefritom) i pozytywną odpowiedź na leczenie glukokortykoidów i immunosupresyjnych. Czasami przewlekłe zapalenie wątroby ma objawy zarówno autoimmunologicznego zapalenia wątroby, jak i innych przewlekłych zaburzeń wątroby (np. Pierwotna marskość żółciowa, przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby). Stany te nazywane są syndromami krzyżowymi.

Wiele leków, w tym izoniazyd, metyldopa, nitrofurany, a czasami paracetamol, może powodować przewlekłe zapalenie wątroby. Mechanizm rozwoju zapalenia wątroby zależy od leku i może obejmować zmodyfikowaną odpowiedź immunologiczną, tworzenie cytotoksycznych pośrednich metabolitów lub genetycznie wywołanych zaburzeń metabolicznych.

Inne przyczyny przewlekłego zapalenia wątroby obejmują alkoholowe zapalenie wątroby i niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby. Rzadziej przyczyną przewlekłego zapalenia wątroby jest niedobór α ₁ -antytrypsyny lub choroby Wilsona.

Wcześniej przewlekłe zapalenie wątroby klasyfikowano na podstawie obrazu histologicznego, a izolowane przewlekłe aktywne zapalenie wątroby chroniczne przewlekłe zapalenie wątroby. Ta ostatnia klasyfikacja bierze pod uwagę etiologię, intensywność zapalenia i martwicę (ciężkość), a także stopień zwłóknienia (stadium), określony przez badanie histologiczne. Zapalenie i martwica są potencjalnie odwracalne; zwłóknienie jest zwykle nieodwracalne.

Przyczyny przewlekłego zapalenia wątroby 

Objawy przewlekłego zapalenia wątroby

Objawy kliniczne są różne. Około jedna trzecia przypadków rozwija się po ostrym zapaleniu wątroby, ale częściej stopniowo. U wielu pacjentów choroba przebiega bezobjawowo, zwłaszcza w przypadku przewlekłego zakażenia HCV. Często nie są funkcje, takie jak złe samopoczucie, brak apetytu i zmęczenie, a czasami niepewną temperaturze stan podgorączkowy i dyskomfortu w nadbrzuszu. Żółtaczka jest zwykle nieobecna. Często zdarza się, zwłaszcza po infekcji HCV pierwsze objawy kliniczne objawy przewlekłej choroby wątroby (na przykład, śledziony, pająki naczyniowe lub gwiazdy, dłoniowo rumień, ból po prawej stronie ). U niektórych pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby może rozwinąć się cholestaza. Proces autoimmunologiczny, szczególnie u młodych kobiet, objawem choroby może obejmować praktycznie dowolny system ciała i obejmują funkcje, takie jak trądzik, brak miesiączki, bóle stawów, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, tarczycy, zwłóknienie płuc, zapalenie nerek, niedokrwistości hemolitycznej i.

Przewlekłe zakażenie HCV czasami towarzyszy liszaja płaskiego (liszaj płaski) śluzówkowo zapalenia naczyń, zapalenia kłębuszków nerkowych, porfirię skórna tarda, a ewentualnie komórek B chłoniaka nieziarniczego. Około 1% pacjentów rozwija krioglobulinemia zmęczenie, ból mięśni, ból stawów, ból związany z neuropatią, zapalenie kłębuszków nerkowych i wysypka skórna (pokrzywka, plamica lub Leukocytoklastyczne zapalenie naczyń); bardziej charakterystyczną cechą jest bezobjawowa krioglobulinemia.

Rozpoznanie przewlekłego zapalenia wątroby

Należy spodziewać się rozpoznania u pacjentów z podobnymi objawami, z okazjonalnym wykryciem wzrostu poziomu aminotransferaz i jeśli istnieje wskazanie w historii ostrego zapalenia wątroby. Analizowane są funkcjonalne badania wątroby (jeśli nie były wcześniej badane), które powinny obejmować określenie poziomu ALT i ACT, fosfatazy alkalicznej i bilirubiny w surowicy. Zwiększenie poziomu aminotransferazy jest najbardziej charakterystycznym dowodem laboratoryjnym. Chociaż poziomy enzymów mogą się różnić, zwykle wynoszą one 100-500 IU / L. ALT jest zwykle wyższa niż ACT. Poziom aminotransferaz w przewlekłym zapaleniu wątroby może być prawidłowy, jeśli przebieg choroby jest stabilny, szczególnie w przypadku zakażenia HCV.

Fosfataza alkaliczna jest zazwyczaj normalna lub lekko podwyższona, ale czasami może być zauważalnie wysoka. Bilirubina, z reguły, jest w normie z łagodnym przebiegiem i bez progresji choroby. Jednak zmiany w tych badaniach laboratoryjnych nie są swoiste i mogą być konsekwencją innych chorób, takich jak alkoholowa choroba wątroby, nawrót ostrego wirusowego zapalenia wątroby i pierwotna marskość żółciowa.

Jeżeli wyniki badań laboratoryjnych potwierdzają kliniczne objawy zapalenia wątroby, wykonuje się testy serologiczne na obecność wirusów w celu wykluczenia HBV i HCV. Jeśli te badania nie potwierdzają etiologii wirusowej, potrzebne są dalsze badania. Początkowo badania obejmowały oznaczanie autoprzeciwciał, immunoglobulin i poziomu a1-antytrypsyny. Dzieci i młodzież przechodzą badania przesiewowe w kierunku choroby Wilsona z określeniem poziomu ceruloplazminy. Wykryty wzrost immunoglobulin w surowicy sugeruje przewlekłe autoimmunologiczne zapalenie wątroby, ale nie są one ostateczne. Autoimmunologiczne zapalenie wątroby typowo rozpoznaje się obecność przeciwciał przeciwjądrowych (AHA) miana w 1:80 (u dorosłych) lub 1:20 (u dzieci), antigladkomyshechnyh przeciwciała lub przeciwciał w mikrosomach wątroby i nerek, typ 1 (anty-LKMI).

W przeciwieństwie do ostrego zapalenia wątroby, biopsja wątroby jest konieczna, jeśli istnieje podejrzenie przewlekłego zapalenia wątroby. Niektórych przypadkach przewlekłego zapalenia wątroby może się tylko niewielką martwicy komórek wątroby i zapalną infiltrację komórek, na ogół w Portalu żyłek, przy normalnym zrazikowych architektonicznych oraz niewiele lub brak zwłóknienia zwłóknienia. Takie przypadki rzadko pojawiają się klinicznie i, z reguły, nie przekształcają się w marskość wątroby. W cięższych przypadkach biopsja zwykle ujawnia periportalną martwicę z naciekiem komórek jednojądrzastych, któremu towarzyszy zwłóknienie okołowrotne i proliferacja dróg żółciowych o różnym stopniu nasilenia. Architektonika Acinar może ulegać deformacji w strefach uszkodzeń i zwłóknień, czasami ewidentna marskość wątroby łączy się z objawami trwającego zapalenia wątroby. Wykonuje się biopsję w celu oceny ciężkości i stadium choroby.

W większości przypadków specyficzne przyczyną przewlekłego zapalenia wątroby, nie może być ustalone na podstawie biopsji, ale przypadki spowodowane zakażeniem HBV, może być zróżnicowana w zależności od obecności hepatocytów jak „matowej” kolor HBV i specjalnych składników. Autoimmunologiczne zapalenie wątroby zwykle ma bardziej wyraźną infiltrację komórek limfatycznych i plazmatycznych. Pacjenci z histologicznymi, ale nieserologicznymi objawami przewlekłego autoimmunologicznego zapalenia wątroby powinni być diagnozowani w różnych wariantach; wiele z nich może odpowiadać syndromom krzyżowym.

Albumina surowicy i albumina powinny być badane w celu oceny ciężkości procesu; niewydolność wątroby charakteryzuje się niskim poziomem albuminy i długotrwałej PV. W przypadku wystąpienia objawów lub objawów krioglobulinemii w przewlekłym zapaleniu wątroby, szczególnie w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu C, należy zbadać stężenie krioglobuliny i czynnika reumatoidalnego; wysokie poziomy czynnika reumatoidalnego i niski poziom dopełniacza również sugerują krioglobulinemię.

U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B, w celu uniknięcia raka wątrobowokomórkowego powinny poddawane badaniu ultrasonograficznie i nasyvorotochny a-fetoproteiny, chociaż opłacalność tych taktyki opinii różnią. Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C powinni przejść test przesiewowy na obecność HCC tylko w przypadku marskości wątroby.

[9], [10], [11], [12], [13],

Leczenie przewlekłego zapalenia wątroby

Celem leczenia jest leczenie powikłań (np. Puchliny brzusznej, encefalopatia) i przyczyny leżące u podstaw. Leki powodujące zapalenie wątroby powinny zostać zniesione. Główne choroby, takie jak choroba Wilsona, można leczyć. W przypadku przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B przydatne może być zapobieganie kontaktom; Należy unikać glukokortykoidów i leków immunosupresyjnych, ponieważ zwiększają one replikację wirusów. Środki zapobiegawcze dotyczące kontaktów w zakażeniu HCV nie są wymagane.

Leczenie autoimmunologicznego zapalenia wątroby

Glukokortykoidy, w połączeniu z azatiopryną lub bez, zwiększają oczekiwaną długość życia pacjentów z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby. Prednizolon zazwyczaj podaje się w dawce 30-40 mg doustnie raz na dobę, następnie dawka spada do najniższej, co utrzymuje aminotransferazy na poziomie normalnym lub prawie normalnym. Niektórzy badacze przepisują równolegle azatioprynę w dawce 1-1,5 mg / kg doustnie 1 raz w krtani; inni dodają azatioprynę tylko wtedy, gdy mała dawka prednizolonu nie wspiera supresji. Większość pacjentów wymaga długotrwałej terapii niskimi dawkami. Przeszczep wątroby jest wskazany tylko w końcowym stadium choroby.

Leczenie przewlekłego zapalenia wątroby typu B

Leczenie jest wskazane u pacjentów z dodatnim mianem HBeAg i podwyższonym poziomem aminotransferaz. Terapia ma na celu wyeliminowanie DNA HBV i przekształcenie pacjenta z HBeAg w anty-HBe; zniknięcie HBsAg z surowicy obserwuje się u około 10% pacjentów. Do leczenia należy stosować interferon (IFN, zwykle IFN-a 2b) lub lamiwudynę.

Interferon podaje się podskórnie w dawce 5 milionów jm na dobę lub 10 milionów jm podskórnie 3 razy w tygodniu przez 4 miesiące. U około 40% pacjentów reżim ten eliminuje DNA HBV i powoduje serokonwersję w anty-HBe; zwiastunem pozytywnego działania jest zazwyczaj chwilowy wzrost poziomu aminotransferaz. Interferon jest stosowany w postaci zastrzyków i często jest źle tolerowany. Pierwsze 1-2 dawki powodują zespół grypopodobny. Później interferon może powodować zmęczenie, złe samopoczucie, depresję, supresję szpiku kostnego i, w rzadkich przypadkach, infekcje bakteryjne lub zaburzenia autoimmunologiczne. U pacjentów z postępującą marskością wątroby interferon może przyspieszyć rozwój niewydolności wątroby, dlatego CP jest przeciwwskazaniem do jego stosowania. Inne przeciwwskazania obejmują niewydolność nerek, immunosupresję, przeszczepianie narządów, cytopenię i nadużywanie substancji. Pacjenci z zakażeniem HBV i współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu D zwykle nie reagują dobrze na terapię. W przeciwieństwie do przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, zastosowanie pegylowanego interferonu nie zostało dostatecznie zbadane, ale pierwsze doniesienia wydają się obiecujące.

Jako alternatywę, lamiwudynę podaje się na 100 mg doustnie raz dziennie. Chociaż lamiwudyna, w przeciwieństwie do interferonu, ma kilka niepożądanych skutków, ale jednocześnie wymaga długotrwałej terapii, często przez wiele lat. Lamiwudyna zmniejsza poziom DNA HBV i aminotransferaz prawie u wszystkich pacjentów, ale po przerwaniu nawrotu leku występuje przed serokonwersją HBeAg do anty-HBeg. Serokonwersja występuje u około 15-20% pacjentów po roku leczenia, która po 3 latach wzrasta do około 40%. Rozwój oporności na lek jest częstym zjawiskiem w długotrwałym leczeniu. W przeciwieństwie do interferonu lamiwudynę można podawać pacjentom z postępującą marskością wątroby z zakażeniem HBV, ponieważ nie powoduje ona rozwoju niewydolności wątroby. Połączenie interferonu i lamiwudyny nie jest bardziej skuteczne niż leczenie tylko jednym lekiem.

Adefowir (przyjmowany doustnie) prawdopodobnie stanie się standardowym lekiem w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B, ale potrzebne są dalsze badania. Generalnie jest to bezpieczny lek, oporność rzadko się rozwija.

Transplantację wątroby należy rozważyć tylko w końcowym stadium choroby wątroby spowodowanym przez HBV, ale infekcja agresywnie atakuje przeszczep, a rokowanie jest mniej korzystne niż w przypadku transplantacji wątroby wykonywanej przy innych wskazaniach. Długotrwałe leczenie lamiwudyną po przeszczepie poprawia wyniki.

Leczenie przewlekłego zapalenia wątroby typu C

W przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu C wskazane jest leczenie, jeśli poziomy aminotransferaz są zwiększone, a wyniki biopsji wykazują aktywny proces zapalny z rozwojem zwłóknienia. Terapia ma na celu eliminację HCV RNA (stabilna odpowiedź), któremu towarzyszy stała normalizacja poziomu aminotransferaz i zakończenie histologicznej progresji tego procesu.

Połączone leczenie z pegylowanym interferonem plus rybawiryną daje najlepsze wyniki. Podawanie pegylowanego interferonu-2b w dawce 1,5 μg / kg podskórnie raz w tygodniu i pegylowany interferon-2a w dawce 180 μg podskórnie raz w tygodniu daje porównywalne wyniki. Rybawiryna jest zwykle podawana w dawce 500-600 mg doustnie 2 razy dziennie, chociaż 400 mg dwa razy dziennie może wystarczyć na genotypy wirusów 2 i 3.

Genotyp HCV i miano wirusa określa się przed rozpoczęciem leczenia, ponieważ reżim leczenia zależy od tego. Genotyp 1 występuje najczęściej i jest stosunkowo odporny na leczenie. Leczenie skojarzone jest przepisywane przez 1 rok; stabilną odpowiedź obserwuje się u około 45-50% pacjentów. Wyniki są bardziej korzystne u pacjentów we wczesnym stadium choroby i mniej korzystne z już rozwiniętą marskością wątroby. Miano wirusa HCV należy ustalić po 3 miesiącach; jeśli poziom RNA nie zmniejszy się w tym czasie, co najmniej 2 log w porównaniu z początkowym, leczenie zostanie przerwane.

Mniej powszechne genotypy 2 i 3 są łatwiejsze do wyleczenia. Leczenie skojarzone jest wymagane tylko przez 6 miesięcy i powoduje pełną długotrwałą odpowiedź u około 75% pacjentów. Dłuższe leczenie nie poprawia wyników.

Przy stosowaniu pegylowanego interferonu występują takie same niepożądane działania, jak w przypadku stosowania standardowego interferonu, ale mogą być nieco mniej poważne. U niektórych pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi leczenie należy przerwać. Lek należy podawać ostrożnie i nie należy go przepisywać pacjentom z uzależnieniem od narkotyków lub poważnymi zaburzeniami psychicznymi. Rybawiryna jest zwykle dobrze tolerowana, ale często powoduje niedokrwistość hemolityczną; Dawkę należy zmniejszyć, jeśli hemoglobina zostanie zmniejszona do mniej niż 10 g / dl. Rybawiryna jest teratogennym lekiem zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet; Podczas całego okresu leczenia i 6 miesięcy po zakończeniu leczenia pacjenci powinni stosować niezawodne środki antykoncepcyjne. Pacjenci z nietolerancją rybawiryny powinni otrzymywać pegylowany interferon, ale monoterapia interferonem nie jest tak skuteczna jak leczenie skojarzone. Monoterapia rybawiryną nie daje żadnego efektu.

W większości ośrodków transplantacyjnych dla dorosłych najczęstszym wskazaniem do przeszczepienia wątroby jest postępująca marskość wątroby w wyniku zakażenia HCV. Chociaż infekcja HCV powtarza się w obu przeszczepach, przebieg infekcji jest zwykle przedłużony, a przeżycie długoterminowe jest stosunkowo wysokie.

Rokowanie w przewlekłym zapaleniu wątroby

Prognoza jest bardzo zmienna. Przewlekłe zapalenie wątroby wywołane przez leki jest często całkowicie rozwiązane po odstawieniu leku. Bez leczenia przypadki spowodowane zakażeniem HBV mogą być rozwiązane (rzadko), postępują szybko lub wolno przez ponad dziesięć lat z przekształceniem w marskość wątroby. Rozdzielczość procesu często zaczyna się od przejściowego ważenia choroby i prowadzi do serokonwersji HBeAg do anty-HBe. W przypadku współistniejącego zakażenia HDV pojawia się najcięższa postać przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B; bez leczenia marskość rozwija się u 70% pacjentów. Nieleczone przewlekłe zapalenie wątroby typu C prowadzi do rozwoju marskości wątroby u 20-30% pacjentów, chociaż proces ten może trwać przez dekady. Przewlekłe autoimmunologiczne zapalenie wątroby zwykle ustępuje terapii, ale czasami prowadzi do postępującego zwłóknienia i często do marskości wątroby.

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B zwiększa ryzyko rozwoju raka wątrobowokomórkowego; ryzyko wzrasta również w przypadku przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C, ale tylko w przypadku marskości.