Mezangioproliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek

Kłębuszkowe zapalenie nerek o charakterze mezangioproliferacyjnym charakteryzuje się proliferacją komórek mezangialnych, rozszerzeniem mezangium i odkładaniem się kompleksów immunologicznych w mezangium i pod śródbłonkiem.

Mezangioproliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek jest dość powszechnym typem morfologicznym kłębuszkowego zapalenia nerek, który spełnia (w przeciwieństwie do poprzednich wariantów) wszystkie kryteria kłębuszkowego zapalenia nerek jako choroby immunologiczno-zapalnej. Głównymi objawami mezangioproliferacyjnego kłębuszkowego zapalenia nerek są białkomocz, krwiomocz, a w niektórych przypadkach zespół nerczycowy i nadciśnienie tętnicze. Przebieg mezangioproliferacyjnego kłębuszkowego zapalenia nerek jest stosunkowo korzystny. W naszych wczesnych obserwacjach 10-letni wskaźnik przeżycia (przed wystąpieniem terminalnej niewydolności nerek) wynosił 81%. Obecnie istnieje tendencja do rozróżniania różnych wariantów klinicznych i morfologicznych w zależności od klasy immunoglobulin dominujących w złogach kłębuszkowych.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Przyczyny i patogeneza nefropatii IgA

Przyczyny i patogeneza nefropatii IgA są przedmiotem intensywnych badań. Jedna z hipotez sugeruje nieprawidłową glikozylację IgA, która prowadzi do jej odkładania się w kłębuszkach nerkowych i powoduje aktywację leukocytów oraz kaskadę zapalną.

Omawiane są antygeny wirusowe (i inne zakaźne), pokarmowe i endogenne jako możliwe czynniki etiologiczne. Spośród wirusów badana jest możliwa rola wirusów oddechowych, cytomegalowirusa i wirusa Epsteina-Barr. Napromieniowanie migdałków UHF (prawdopodobnie stymulujące ARVI) powoduje pogorszenie analizy moczu, szczególnie u pacjentów, u których w wywiadzie występowała makrohematuria.

Istnieją doniesienia na temat etiologicznej roli mykotoksyny. Uważa się, że mykotoksyna, przedostając się do jelita i zakłócając funkcjonowanie układu odpornościowego błony śluzowej, może być przyczyną IgA-H u ludzi.

Wśród antygenów pokarmowych u niektórych pacjentów udowodniono rolę glutenu. W surowicy pacjentów z IgA-H miana IgA-AT dla gliadyny i innych białek pokarmowych są zwiększone. Możliwa jest rola antygenów endogennych, w tym białek szoku cieplnego.

Czynniki genetyczne są również ważne. Opisano powiązania między zapaleniem nerek IgA a antygenem HLA-BW35, a także antygenem HLA-DR4. Możliwe są przypadki rodzinne. Istnieją przesłanki wskazujące na związek między progresją IgA-H a polimorfizmem genu ACE.

Uszkodzenie nerek charakteryzuje się ogniskowym lub rozproszonym mezangioproliferacyjnym kłębuszkowym zapaleniem nerek lub innymi typami proliferacyjnego kłębuszkowego zapalenia nerek. Obecnie istnieje tendencja do klasyfikowania innych typów morfologicznych kłębuszkowego zapalenia nerek z odkładaniem się IgA w nerkach jako IgA-H. Morfologicznie aktywność IgA-H ocenia się na podstawie tych samych objawów, co aktywność innych typów morfologicznych.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Objawy nefropatii IgA

Objawy nefropatii IgA rozwijają się w młodym wieku, częściej u mężczyzn. U 50% pacjentów obserwuje się nawracającą makrohematurię, która występuje przy gorączkowych chorobach układu oddechowego w pierwszych dniach lub nawet godzinach choroby („synpharyngeal macrohematuria”), rzadziej po innych chorobach, szczepieniu lub dużym wysiłku fizycznym. Makrohematurii często towarzyszy tępy ból o niskiej intensywności w dolnej części pleców, przemijające nadciśnienie, a czasami gorączka. Epizody makrohematurii mogą występować przy przemijającej oligurycznej ostrej niewydolności nerek, prawdopodobnie spowodowanej zablokowaniem kanalików przez wałeczki erytrocytów.

W większości przypadków epizody te przemijają bez śladu, jednak istnieją opisy pacjentów, u których po ostrej niewydolności nerek nie udało się w pełni przywrócić funkcji nerek.

U innych pacjentów zapalenie nerek IgA jest utajone, z mikrohematurią, często z niewielką białkomoczem. U 15-50% pacjentów (zwykle starszych i/lub z mikrohematurią) może w późnych stadiach dołączyć zespół nerczycowy (w naszych obserwacjach u 25% pacjentów), a u 30-35% - nadciśnienie tętnicze. U naszych pacjentów z mikrohematurią często obserwowano objawy ogólne: bóle stawów, bóle mięśni, zespół Raynauda, polineuropatię, hiperurykemię.

Nefropatia IgA

Główne miejsce wśród wariantów kłębuszkowego zapalenia nerek mezangioproliferacyjnego zajmuje kłębuszkowe zapalenie nerek z odkładaniem się immunoglobuliny A w kłębuszkach - zapalenie nerek IgA, nefropatia IgA (IgA-H), choroba Bergera. Została opisana przez J. Bergera i wsp. w 1967 r. jako nawracający łagodny krwiomocz. W kolejnych latach, przy długotrwałej obserwacji, ustalono, że u 20-50% dorosłych pacjentów funkcja nerek z czasem ulega pogorszeniu. Obecnie uważa się ją za chorobę przewlekłą lub powoli postępującą.

Obecnie zakres IgA-H znacznie się rozszerza. Wielu badaczy zalicza do tej grupy inne rodzaje zapalenia nerek, w których IgA jest wykrywane w kłębuszkach nerkowych. Jednocześnie terminy „zapalenie nerek IgA” lub częściej „nefropatia IgA” są stopniowo zastępowane terminem „mezangioproliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek”, chociaż wspomina się, że IgA-H należy do dużej grupy mezangioproliferacyjnych zapaleń nerek, do której zalicza się kłębuszkowe zapalenie nerek ze złogami C3 i IgG, a także kłębuszkowe zapalenie nerek ze złogami IgM.

Problem dodatkowo komplikuje niejasny związek między IgA-H a krwotocznym zapaleniem naczyń (plamicą Schönleina-Henocha), w przebiegu którego obserwuje się również podwyższone stężenie IgA w surowicy, a także odkładanie się IgA w nerkach, co może wskazywać na to, że IgA-H jest jednonarządową postacią krwotocznego zapalenia naczyń.

Częstotliwość występowania zapalenia nerek IgA wśród innych typów kłębuszkowego zapalenia nerek wynosi około 30% w Azji i 10-12% w Europie i Australii. W niektórych krajach (Japonia) zapalenie nerek IgA stało się powszechne (25-50%) wśród wszystkich przypadków przewlekłego kłębuszkowego zapalenia nerek. Według naszej kliniki wykryto je w 12,7% z 1218 morfologicznie potwierdzonych przypadków kłębuszkowego zapalenia nerek (8,5% wszystkich biopsji).

Rozpoznanie nefropatii IgA

W surowicy krwi u 35-60% pacjentów zawartość IgA jest podwyższona, przy czym dominują jej formy polimeryczne. Stopień podwyższenia IgA nie odzwierciedla przebiegu klinicznego choroby i nie wpływa na rokowanie. W surowicy wykrywa się również wysokie miana kompleksów immunologicznych zawierających IgA, które w niektórych przypadkach zawierają przeciwciała przeciwko antygenom bakteryjnym, wirusowym i pokarmowym. Uzupełnienie surowicy jest zwykle prawidłowe.

Diagnostykę różnicową nefropatii IgA przeprowadza się w przypadku kamicy układu moczowego, guzów nerek, zapalenia nerek IgA w krwotocznym zapaleniu naczyń i przewlekłym alkoholizmie, zespole Alporta i chorobie cienkich błon podstawnych.

Choroba cienkich błon podstawnych (łagodna rodzinna hematuria) to choroba o dobrym rokowaniu, przebiegająca z mikrohematurią; zwykle dziedziczona w sposób autosomalny dominujący; w nerkach nie stwierdza się złogów IgA; w celu ostatecznego potwierdzenia rozpoznania konieczne jest zmierzenie grubości GBM za pomocą mikroskopii elektronowej, która wynosi 191 nm w przypadku choroby cienkich błon podstawnych i 326 nm w przypadku IgA-H.

Przebieg IgA-H jest stosunkowo korzystny, zwłaszcza u pacjentów z makrohematurią. Niewydolność nerek rozwija się po 10-15 latach u 15-30% pacjentów, postępując powoli.

Czynniki pogarszające rokowanie w przypadku nefropatii IgA:

• ciężka mikrohematuria;
• wyraźna białkomocz;
• nadciśnienie tętnicze;
• niewydolność nerek;
• nasilenie zmian morfologicznych (stwardnienie kłębuszków nerkowych, śródmiąższ);
• odkładanie się IgA w ścianach naczyń obwodowych;
• płeć męska;
• starszy wiek zachorowania.

L. Frimat i wsp. (1997) w badaniu prospektywnym zidentyfikowali 3 główne czynniki kliniczne złego rokowania: płeć męską, dobowy poziom białkomoczu powyżej 1 g i poziom kreatyniny w surowicy powyżej 150 mmol/l.

IgA-H często powraca w przeszczepie, u 50% biorców w ciągu 2 lat. Jednak przeszczep nerki od zmarłego ma lepsze przeżycie przeszczepu niż inne choroby nerek. Przeszczep od rodzeństwa o identycznym HLA nie jest zalecany.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Leczenie kłębuszkowego zapalenia nerek mezangioproliferacyjnego i nefropatii IgA

Obecnie nie opracowano leczenia kłębuszkowego zapalenia nerek mezangioproliferacyjnego i nefropatii IgA. Można to częściowo wyjaśnić dużą zmiennością wyników choroby (końcowa niewydolność nerek rozwija się tylko u niektórych pacjentów i w różnym tempie) i trudnością w przewidywaniu rokowania u każdego pacjenta, nawet biorąc pod uwagę już ustalone kliniczne i morfologiczne czynniki prognostyczne. Większość przeprowadzonych do tej pory badań, które wykazały, że białkomocz zmniejsza się lub funkcja stabilizuje się w wyniku terapii, opiera się albo na indywidualnych obserwacjach, albo na retrospektywnej analizie danych.

Likwidacja ognisk zakażenia, tonsilektomia

Skuteczność innych środków mających na celu zapobieganie zaostrzeniom infekcji, a mianowicie usunięcie źródła infekcji (tonsilektomia) i długotrwała antybiotykoterapia, jest nadal przedmiotem debaty. Tonsilektomia rzeczywiście zmniejsza liczbę epizodów makrohematurii, a czasami także białkomocz i poziom IgA w surowicy. Istnieją dowody na możliwe hamujące działanie tonsilektomii na postęp procesu nerkowego. W związku z tym tonsilektomia może być zalecana pacjentom z częstymi zaostrzeniami zapalenia migdałków.

Niektórzy autorzy uważają, że krótkotrwałe leczenie antybiotykami ostrych zakażeń układu oddechowego lub pokarmowego jest uzasadnione, zwłaszcza gdy zakażenie wywołuje epizody krwiomoczu.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Glikokortykosteroidy i cytostatyki

Nie ma dowodów na istotny wpływ leków immunosupresyjnych (glikokortykoidów lub ich skojarzenia z cytostatykami) na przebieg powoli postępujących postaci choroby.

Duże, wieloośrodkowe badanie przeprowadzone we Włoszech, w którym oceniano skuteczność glikokortykosteroidów (stosowanych w naprzemiennym schemacie) u pacjentów z wysokim ryzykiem progresji – poziomem białkomoczu 1–3,5 g/dobę – potwierdziło zmniejszenie białkomoczu i stabilizację czynności nerek.

W naszych obserwacjach terapia cytostatyczna była skuteczna u 59% pacjentów z mezangioproliferacyjnym kłębuszkowym zapaleniem nerek. W randomizowanym badaniu prospektywnym skuteczność terapii pulsacyjnej cyklofosfamidem była taka sama jak w przypadku podawania doustnego, ale wystąpiło znacznie mniej działań niepożądanych.

Cyklofosfamid, dipirydamol, warfaryna (fenylina)

Ta trzyskładnikowa metoda (cyklofosfamid przez 6 miesięcy, pozostałe dwa leki przez 3 lata) zmniejszyła białkomocz i ustabilizowała funkcję nerek w kontrolowanym badaniu z Singapuru. Jednak powtórna ocena pacjentów w badaniu z Singapuru po 5 latach nie wykazała różnicy w tempie postępu niewydolności nerek u pacjentów leczonych i nieleczonych.

Cyklosporyna w dawce 5 mg/kg x dzień) w badaniu randomizowanym zmniejszyła białkomocz, stężenie IgA w surowicy i ekspresję receptorów interleukiny-2 na limfocytach T. V. Chabova i in. (1997) leczyli 6 pacjentów z nefropatią IgA z białkomoczem powyżej 3,5 g/dzień (średnio 4,66 g/dzień) i poziomem kreatyniny poniżej 200 μmol/l cyklosporyną A; białkomocz zmniejszył się po 1 miesiącu do 1,48, a po 12 miesiącach do 0,59 g/dzień. Powikłania: nadciśnienie (4 pacjentów), nadmierne owłosienie (2 pacjentów), wymioty (1 pacjent). W naszych badaniach cyklosporyna A spowodowała remisję u 4 z 6 pacjentów z opornym lub zależnym od sterydów MPGN z zespołem nerczycowym.

Olej rybi zawierający wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-3 (hamujące syntezę zapalnych prostaglandyn) okazał się nieskuteczny u pacjentów z zapaleniem nerek IgA w trzech kontrolowanych badaniach, a także spowolnił postęp niewydolności nerek w jednym kontrolowanym badaniu u pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem funkcji (stężenie kreatyniny <3 mg%), którym podawano 12 g oleju rybiego dziennie przez 2 lata.

W związku z tym, biorąc pod uwagę ciężkość rokowania w różnych wariantach nefropatii IgA, można zalecić następujące podejścia terapeutyczne:

• agresywna terapia nie jest wskazana u pacjentów z izolowaną krwiomoczem (szczególnie z epizodami krwiomoczu synfaryngalnego), łagodną białkomoczem (<1 g/dobę) i prawidłową czynnością nerek. Mogą być przepisywane inhibitory ACE (w celach nefroprotekcyjnych) i dipirydamol;
• Pacjentom z ryzykiem progresji (białkomocz >1 g w ciągu 24 godzin, nadciśnienie tętnicze, prawidłowa lub umiarkowanie upośledzona czynność nerek lub morfologiczne objawy aktywności choroby) można przepisać:
  • Inhibitory ACE: długotrwałe stosowanie nawet przy prawidłowym ciśnieniu krwi;
  • olej rybi: 12 g/dzień przez 2 lata (skuteczność wciąż wątpliwa);
  • kortykosteroidy: doustne podawanie prednizolonu co drugi dzień, zaczynając od dawki 60 mg/dobę przez 3 miesiące, stopniowo zmniejszając dawkę;
• u chorych z ciężką białkomoczem (>3 g/dobę) lub zespołem nerczycowym wskazane jest leczenie aktywne – glikokortykosteroidami, cytostatykami (również w formie terapii pulsacyjnej CFA).

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]