Zewnątrzwłośniczkowe (szybko postępujące) kłębuszkowe zapalenie nerek

Kłębuszkowe zapalenie nerek poza włośniczkami to obecność poza włośniczkami komórkowych lub włóknistokomórkowych półksiężyców w ponad 50% kłębuszków nerkowych, klinicznie objawiająca się szybko postępującym kłębuszkowym zapaleniem nerek. Szybko postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek jest uważane za pilną sytuację nefrologiczną wymagającą pilnych środków diagnostycznych i terapeutycznych. Szybko postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek charakteryzuje się klinicznie ostrym zespołem nerczycowym z szybko postępującą (przez kilka tygodni lub miesięcy) niewydolnością nerek. Częstość występowania szybko postępującego kłębuszkowego zapalenia nerek wynosi 2-10% wszystkich postaci kłębuszkowego zapalenia nerek zarejestrowanych w specjalistycznych szpitalach nefrologicznych.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Patogeneza

„Półksiężyce” są konsekwencją poważnego uszkodzenia kłębuszków nerkowych z pęknięciem ścian naczyń włosowatych i wnikaniem białek osocza i komórek zapalnych do przestrzeni torebki Shumlyansky-Bowman. Skład komórkowy „półksiężyców” jest reprezentowany głównie przez proliferujące komórki nabłonka ściennego i makrofagi. Ewolucja półksiężyców - rozwój wsteczny lub zwłóknienie - zależy od stopnia nagromadzenia makrofagów w przestrzeni torebki Shumlyansky-Bowman i jej integralności strukturalnej. Przewadze makrofagów w półksiężycach komórkowych towarzyszy pęknięcie torebki, późniejsze wnikanie fibroblastów i miofibroblastów z śródmiąższu, synteza białek macierzy przez te komórki: kolagenów typu I i III, fibroniektyny, co prowadzi do nieodwracalnego zwłóknienia półksiężyców.

Ważną rolę w regulacji procesów przyciągania i gromadzenia makrofagów w półksiężycach odgrywają chemokiny - białko chemotaktyczne monocytów typu 1 i białko zapalne makrofagów-la (MIP-1a). Wysoką ekspresję tych chemokin w miejscach formowania półksiężyców o dużej zawartości makrofagów stwierdza się w szybko postępującym kłębuszkowym zapaleniu nerek o najcięższym przebiegu i niekorzystnym rokowaniu.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Objawy pozakłębuszkowe (szybko postępujące) kłębuszkowe zapalenie nerek

Objawy szybko postępującego kłębuszkowego zapalenia nerek obejmują dwa komponenty: ostry zespół nerczycowy (zespół ostrego zapalenia nerek) oraz szybko postępującą niewydolność nerek, która pod względem szybkości utraty funkcji nerek zajmuje pozycję pośrednią między ostrą i przewlekłą niewydolnością nerek, tzn. oznacza rozwój mocznicy w ciągu roku od momentu wystąpienia pierwszych objawów choroby.

Ta szybkość postępu odpowiada podwojeniu poziomu kreatyniny w surowicy co 3 miesiące choroby. Jednak śmiertelna utrata funkcji często następuje w ciągu zaledwie kilku (1-2) tygodni, co spełnia kryteria ostrej niewydolności nerek.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Formularze

Typy immunopatogenetyczne szybko postępującego kłębuszkowego zapalenia nerek

W zależności od głównego mechanizmu uszkodzenia, obrazu klinicznego i parametrów laboratoryjnych obecnie wyróżnia się trzy główne immunopatogenne typy szybko postępującego kłębuszkowego zapalenia nerek.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Typ I ("przeciwciała", "nefropatia anty-BMC")

Spowodowana przez niszczący wpływ przeciwciał na błonę podstawną kłębuszków nerkowych. Występuje jako izolowana (idiopatyczna) choroba nerek lub jako choroba z uszkodzeniem płuc i nerek (zespół Goodpasture'a). Charakteryzuje się „liniowym” typem świecenia przeciwciał w biopsji nerki i obecnością krążących przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębuszków nerkowych w surowicy krwi.

Typ II (kompleks immunologiczny)

Spowodowane przez złogi kompleksów immunologicznych w różnych częściach kłębuszków nerkowych (w mezangium i ścianie naczyń włosowatych). W biopsji nerki wykryto „ziarnisty” rodzaj świecenia; przeciwciała anty-GBM i ANCA są nieobecne w surowicy. Najbardziej typowe dla szybko postępującego kłębuszkowego zapalenia nerek związanego z infekcjami (poststreptokokowe szybko postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek), krioglobulinemii i tocznia rumieniowatego układowego.

Typ III ("słabo odporny")

Uszkodzenie jest spowodowane przez reakcje odpornościowe komórek, w tym neutrofile i monocyty aktywowane przez ANCA. Luminescencja odczynników odpornościowych (immunoglobuliny, dopełniacz) w biopsji jest nieobecna lub nieznaczna (pauci-immune, „low-immune” kłębuszkowe zapalenie nerek), w surowicy wykrywane są ANCA skierowane przeciwko proteinazie-3 lub mieloperoksydazie. Ten typ EKG jest manifestacją zapalenia naczyń związanego z ANCA (mikroskopowe zapalenie naczyń, ziarniniak Wegenera) - jego miejscowej nerkowej lub układowej odmiany.

Spośród wszystkich typów szybko postępującego kłębuszkowego zapalenia nerek ponad połowę (55%) stanowią szybko postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek związane z przeciwciałami ANCA (typ III), pozostałe dwa typy szybko postępującego kłębuszkowego zapalenia nerek (I i II) występują mniej więcej po równo (20% i 25%).

Obecność niektórych markerów serologicznych (oraz ich kombinacji) może sugerować rodzaj luminescencji w biopsji nerki i tym samym mechanizm uszkodzenia - typ patogenetyczny szybko postępującego kłębuszkowego zapalenia nerek, co jest istotne przy wyborze programu leczenia.

Diagnostyka pozakłębuszkowe (szybko postępujące) kłębuszkowe zapalenie nerek

Rozpoznanie szybko postępującego kłębuszkowego zapalenia nerek wymaga wykluczenia stanów, które zewnętrznie przypominają (imitują) szybko postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek, ale mają inną naturę i dlatego wymagają innego podejścia terapeutycznego. Wyróżnia się trzy grupy chorób:

• zapalenie nerek – ostre poinfekcyjne i ostre śródmiąższowe; z reguły o rokowaniu pomyślnym, w którym tylko w niektórych przypadkach stosuje się leki immunosupresyjne;
• ostra martwica cewek nerkowych z własnym schematem postępu i leczenia;
• grupa chorób naczyniowych nerek, które łączą w sobie uszkodzenia naczyń o różnym kalibrze i różnym charakterze (zakrzepica i zatorowość dużych naczyń nerkowych, twardzina nerek, mikroangiopatia zakrzepowa ). W większości przypadków schorzenia te można wykluczyć klinicznie. Z drugiej strony, charakterystyka objawów pozanerkowych może wskazywać na obecność choroby, w której często rozwija się szybko postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek ( toczeń rumieniowaty układowy, układowe zapalenie naczyń, reakcja polekowa).

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Leczenie pozakłębuszkowe (szybko postępujące) kłębuszkowe zapalenie nerek

Kłębuszkowe zapalenie nerek poza włośniczkami (jego klinicznym odpowiednikiem jest szybko postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek) występuje częściej jako objaw choroby układowej (toczeń rumieniowaty układowy, układowe zapalenie naczyń, samoistna mieszana krioglobulinemia itp.), rzadziej jako choroba idiopatyczna, jednak leczenie kłębuszkowego zapalenia nerek poza włośniczkami (szybko postępującego) jest takie samo.

Rokowanie u pacjentów z szybko postępującym kłębuszkowym zapaleniem nerek jest przede wszystkim determinowane przez ciężkość (rozległość) zmiany - liczbę kłębuszków z półksiężycami. Przy rozległych zmianach (półksiężyce w 50% kłębuszków lub więcej) szybko postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek rzadko ulega samoistnej remisji, a przy braku specjalistycznej terapii przeżycie nerek nie przekracza 6-12 miesięcy.

Przy niewielkim stopniu uszkodzenia (30% kłębuszków nerkowych lub mniej), zwłaszcza jeśli półksiężyce nałożą się na istniejące już kłębuszkowe zapalenie nerek (np. zapalenie nerek IgA, zapalenie nerek po paciorkowcach), upośledzona funkcja nerek może samoistnie powrócić, czasami nawet do pierwotnego poziomu.

Przy umiarkowanym uszkodzeniu (30-50% kłębuszków) utrata funkcji nerek następuje wolniej, ale bez leczenia pozawłośniczkowego (szybko postępującego) kłębuszkowego zapalenia nerek nadal rozwija się terminalna niewydolność nerek, dlatego leczenie immunosupresyjne jest wskazane u wszystkich chorych z szybko postępującym kłębuszkowym zapaleniem nerek z rozległymi półksiężycami (z uszkodzeniem 50% lub więcej kłębuszków), chyba że kliniczne i morfologiczne czynniki prognostyczne wskazują na nieodwracalność procesu nawet przy „agresywnym” leczeniu i jeśli leczenie immunosupresyjne nie wiąże się z dużym ryzykiem powikłań.

Jeżeli nie można wykonać biopsji (co jest bardzo częstą sytuacją), metody leczenia są takie same.

Zasady leczenia szybko postępującego kłębuszkowego zapalenia nerek (kłębuszkowego zapalenia nerek pozawłośniczkowego)

• Aby zapobiec nieodwracalnej, katastrofalnej utracie funkcji nerek, konieczne jest pilne rozpoczęcie leczenia natychmiast po ustaleniu klinicznej diagnozy szybko postępującego kłębuszkowego zapalenia nerek (ostry zespół nerczycowy w połączeniu z szybko postępującą niewydolnością nerek przy prawidłowej wielkości nerek i wykluczeniu innych przyczyn ostrej niewydolności nerek). Opóźnienie leczenia o kilka dni może pogorszyć jego skuteczność; jeśli rozwinie się bezmocz, leczenie prawie zawsze jest nieskuteczne. Jest to jedyna postać kłębuszkowego zapalenia nerek, w przypadku której należy wybrać aktywną terapię z mniejszymi obawami o możliwość wystąpienia działań niepożądanych, ponieważ toksyczność leczenia u pacjentów nie może być poważniejsza niż naturalny wynik.
• Konieczne jest pilne wykonanie badania surowicy w kierunku przeciwciał anty-GBM-AT i ANCA (jeśli to możliwe); biopsja jest wskazana w celach diagnostycznych (wykrycie szybko postępującego kłębuszkowego zapalenia nerek i rodzaju świecenia przeciwciał - liniowego, ziarnistego, „niskoodpornego”), a w szczególności w celu oceny rokowania i potwierdzenia konieczności agresywnego leczenia.
• Leczenie należy rozpocząć bezzwłocznie, jeszcze przed otrzymaniem wyników badań diagnostycznych (serologicznych, morfologicznych) terapią pulsacyjną metyloprednizolonem, która jest obecnie uznawana za standard międzynarodowy. Doświadczenia lekarzy pokazują, że taktyka taka jest w pełni uzasadniona, m.in. ze względu na niemożność wykonania biopsji u wielu pacjentów. Leki alkilujące (najlepiej cyklofosfamid w ultrawysokich dawkach) są niezbędnym dodatkowym składnikiem terapii do glikokortykoidów, zwłaszcza u pacjentów z zapaleniem naczyń (miejscowym nerkowym lub ogólnoustrojowym) i krążącymi ANCA.
• Intensywna plazmafereza w połączeniu z lekami immunosupresyjnymi jest cenna:
  • w zapaleniu nerek wywołanym przeciwciałami przeciwko GBM, pod warunkiem wczesnego rozpoczęcia leczenia, zanim zajdzie potrzeba hemodializy;
  • u chorych z zapaleniem nerek nieanty-GBM, którzy wymagają już hemodializy, ale nie mają morfologicznych oznak nieodwracalności choroby;
  • może być również użyteczny w innych sytuacjach - przed „pulsacyjnym” podawaniem cyklofosfamidu.
• Długoterminowe rokowanie zależy od ciężkości początkowego uszkodzenia nerek, częstości nawrotów i obecności choroby układowej. Ważnym zadaniem dalszej terapii jest zapobieganie i leczenie zaostrzeń (terminowe zwiększanie dawki leków immunosupresyjnych) oraz wpływ na nieimmunologiczne mechanizmy progresji kłębuszkowego zapalenia nerek (inhibitory ACE).

Zalecenia dotyczące leczenia poszczególnych postaci szybko postępującego kłębuszkowego zapalenia nerek

Zapalenie nerek anty-GBM (typ I według Glassock, 1997), w tym zespół Goodpasture'a. Przy kreatyninie <600 μmol/l (6,8 mg%) - prednizolon [60 mg/(kg x dzień) doustnie], cyklofosfamid [2-3 mg/kg x dzień)] i codzienna intensywna plazmafereza (10-14 sesji z usunięciem do 2 l osocza na sesję). Po osiągnięciu stabilnej poprawy dawkę prednizolonu stopniowo zmniejsza się przez kolejne 12 tygodni, a cyklofosfamid całkowicie odstawia się po 10 tygodniach leczenia. U pacjentów ze stabilizowaną umiarkowaną niewydolnością nerek i białkomoczem zaleca się długotrwałe stosowanie inhibitorów ACE. W przypadku zaostrzeń stosuje się ponownie te same podejścia.

Przy poziomie kreatyniny >600 μmol/l agresywna terapia jest mało przydatna. Pacjenci wymagający hemodializy powinni być leczeni zachowawczo, chyba że choroba niedawno się rozpoczęła z szybkim postępem (w ciągu 1-2 tygodni) i zmiany w biopsji nerek są potencjalnie odwracalne (półksiężyce typu komórkowego, włóknienie kanalikowe jest nieobecne lub umiarkowane).

Kłębuszkowe zapalenie nerek z szybko postępującym zespołem immunologicznym (typ II według Glassock, 1997)

Leczenie pozawłośniczkowego (szybko postępującego) kłębuszkowego zapalenia nerek jest takie samo, ale bez plazmaferezy. Najczęściej rozpoczyna się od dożylnych pulsów metyloprednizolonu (1000 mg przez 3-5 dni), a następnie doustnego prednizolonu [60 mg/kg x dzień]. Nie każdy uważa za konieczne dodanie cytostatyków (cyklofosfamidu w pulsach lub doustnie) w idiopatycznym szybko postępującym kłębuszkowym zapaleniu nerek; cytostatyki są z pewnością skuteczne w toczniu rumieniowatym układowym lub krioglobulinemii (po wykluczeniu zapalenia wątroby wywołanego HCV). W zakażeniu HCV wskazane jest dodanie interferonu alfa. Korzyści z plazmaferezy zostały udowodnione tylko w szybko postępującym kłębuszkowym zapaleniu nerek u pacjentów z krioglobulinemią. W przypadku odpowiedzi na leczenie początkowe konieczne jest długotrwałe podawanie prednizolonu, a następnie możliwa jest zmiana na azatioprynę [2 mg/kg x dobę].

Kłębuszkowe zapalenie nerek o charakterze pauci-immunologicznym, szybko postępujące, związane z ANCA (typ III, bez Glassock, 1997)

Najczęściej są to pacjenci z martwiczym zapaleniem naczyń - układowym ( ziarniniakowatość Wegenera lub mikroskopowe zapalenie tętnic) lub ograniczonym do nerek. Najlepsze wyniki uzyskuje się przy leczeniu cyklofosfamidem (doustnie lub dożylnie w formie pulsów) w połączeniu z glikokortykosteroidami (również doustnie lub dożylnie). Zaproponowano różne schematy leczenia początkowego supresyjnego i podtrzymującego.

Pacjentom z ziarniniakiem Wegenera z szybko postępującym kłębuszkowym zapaleniem nerek typu III i przeciwciałami przeciwko proteinazie-3 zaleca się długotrwałe przyjmowanie cyklofosfamidu zarówno w celu zahamowania aktywności procesu, jak i w ramach terapii podtrzymującej. Pacjentom z mikroskopowym wielotętniczym zapaleniem nerek z szybko postępującym kłębuszkowym zapaleniem nerek typu III i przeciwciałami przeciwko mieloperoksydazie zaleca się krótsze leczenie cyklofosfamidem w celu zahamowania aktywności i długotrwałe przyjmowanie azatiopryny w ramach terapii podtrzymującej. Plazmafereza jest wskazana w przypadku szybkiego rozwoju niewydolności nerek i obecności potencjalnie odwracalnych zmian w biopsji nerek. Zaleca się 7-10 sesji plazmaferezy przez 2 tygodnie. Jeśli w tym czasie nie ma pozytywnego efektu, plazmafereza jest anulowana.