Przewlekłe zapalenie wątroby wywołane lekami

Objawy przewlekłego aktywnego zapalenia wątroby mogą być spowodowane przez leki. Do takich leków należą oksyfenisatyna, metyldopa, izoniazyd, ketokonazol i nitrofurantoina. Najczęściej dotknięte są kobiety w podeszłym wieku. Objawy kliniczne obejmują żółtaczkę i hepatomegalię. Aktywność aminotransferaz w surowicy i poziom globulin w surowicy wzrasta, a we krwi można wykryć komórki tocznia. Biopsja wątroby ujawnia przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, a nawet marskość wątroby. Martwica mostkowa nie jest tak wyraźna w tej grupie.

Poprawa kliniczna i biochemiczna następuje po odstawieniu leku. Po ich wielokrotnym podaniu następuje zaostrzenie zapalenia wątroby. Reakcje na lek należy wykluczyć u każdego pacjenta z objawami przewlekłego zapalenia wątroby.

Wątroba aktywnie uczestniczy w metabolizmie leków, zwłaszcza tych przyjmowanych doustnie. Aby przeniknąć przez ścianę jelita, muszą być rozpuszczalne w tłuszczach. Następnie, gdy dostaną się do wątroby, leki są przekształcane w produkty rozpuszczalne w wodzie (bardziej polarne) i wydalane z moczem lub żółcią.

U ludzi uszkodzenie wątroby wywołane lekami może przypominać niemal wszystkie istniejące choroby wątroby. U około 2% pacjentów hospitalizowanych z powodu żółtaczki przyczyną są leki. W Stanach Zjednoczonych 25% przypadków piorunującej niewydolności wątroby (FLF) jest spowodowanych lekami. Dlatego podczas zbierania wywiadu od pacjentów z chorobami wątroby konieczne jest ustalenie, jakie leki przyjmowali w ciągu ostatnich 3 miesięcy. Lekarz musi przeprowadzić prawdziwe dochodzenie w tym zakresie.

Ważne jest, aby zdiagnozować uszkodzenie wątroby wywołane lekami tak wcześnie, jak to możliwe. Jeśli leczenie jest kontynuowane po zwiększeniu aktywności transaminazy lub pojawieniu się objawów, stopień uszkodzenia zwiększa się wielokrotnie. Może to stanowić podstawę do oskarżenia lekarzy o zaniedbanie.

Reakcja wątroby na leki zależy od współdziałania czynników środowiskowych i dziedzicznych.

Ten sam lek może powodować kilka rodzajów reakcji. Reakcje zapalenia wątroby, cholestazy i nadwrażliwości mogą się na siebie nakładać. Na przykład halotan może powodować martwicę strefy 3 acinusa i jednocześnie obraz podobny do ostrego zapalenia wątroby. Reakcja na pochodne promazyny składa się z zapalenia wątroby i cholestazy. Methyldopa może powodować ostre lub przewlekłe zapalenie wątroby, marskość wątroby, ziarniniakowatość wątroby lub cholestazę.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Czynniki ryzyka uszkodzenia wątroby wywołanego lekami

Zaburzony metabolizm leku zależy od stopnia niewydolności hepatocytów; jest najbardziej widoczny w marskości wątroby. T _1/2 leku koreluje z czasem protrombinowym (PT), poziomem albumin w surowicy, encefalopatią wątrobową i wodobrzuszem.

Czynniki ryzyka uszkodzenia wątroby wywołanego lekami

Farmakokinetyka

Eliminacja leków podawanych doustnie przez wątrobę jest determinowana przez aktywność enzymów, które je niszczą, klirens wątrobowy, przepływ krwi przez wątrobę i stopień wiązania leku z białkami osocza. Działanie farmakologiczne leku zależy od względnej roli każdego z tych czynników.

Jeśli lek jest aktywnie wchłaniany przez wątrobę (wysoki klirens wątrobowy), mówi się, że jest metabolizowany przez pierwsze przejście. Wchłanianie leku jest ograniczone przez szybkość przepływu krwi w wątrobie, więc klirens może być użyty do oceny przepływu krwi przez wątrobę. Przykładem takiego leku jest zieleń indocyjaninowa. Takie leki są zwykle dobrze rozpuszczalne w lipidach. Jeśli przepływ krwi w wątrobie jest zmniejszony, na przykład w marskości wątroby lub niewydolności serca, systemowe działanie leków metabolizowanych przez pierwsze przejście jest wzmocnione. Leki, które spowalniają przepływ krwi przez wątrobę, takie jak propranolol lub cymetydyna, mają podobne działanie.

Leki, które są metabolizowane w wątrobie podczas pierwszego przejścia, należy podawać z pominięciem żyły wrotnej. Tak więc, trinitrat glicerolu podaje się podjęzykowo, a lidokainę dożylnie.

Eliminacja leku o niskim klirensie wątrobowym, takiego jak teofilina, jest głównie zależna od aktywności enzymu. Rola przepływu krwi przez wątrobę jest niewielka.

Wiązanie z białkami osocza ogranicza dostarczanie leku do enzymów wątrobowych. Proces ten zależy od tworzenia i rozpadu białek osocza.

Metabolizm leków w wątrobie

Główny układ metabolizujący leki znajduje się we frakcji mikrosomalnej hepatocytów (w gładkim retikulum endoplazmatycznym). Obejmuje on monooksygenazy o mieszanej funkcji, reduktazę cytochromu C i cytochrom P450. Kofaktorem jest zredukowany NADP w cytozolu. Leki ulegają hydroksylacji lub utlenianiu, co zwiększa ich polaryzację. Alternatywną reakcją fazy 1 jest konwersja etanolu do aldehydu octowego przez dehydrogenazy alkoholowe, występujące głównie w cytozolu.

Metabolizm leków w wątrobie

Leki wpływające na metabolizm bilirubiny

Leki mogą wpływać na każdy etap metabolizmu bilirubiny. Takie reakcje są przewidywalne, odwracalne i łagodne u dorosłych. Jednak u noworodków zwiększone poziomy niesprzężonej bilirubiny w mózgu mogą prowadzić do encefalopatii bilirubinowej (kernicterus). Jest to nasilane przez leki takie jak salicylany lub sulfonamidy, które konkurują z bilirubiną o miejsca wiązania na albuminie.

Leki wpływające na metabolizm bilirubiny

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Diagnostyka uszkodzeń wątroby wywołanych lekami

Uszkodzenie wątroby wywołane lekami jest najczęściej spowodowane przez antybiotyki, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), leki sercowo-naczyniowe, neuro- i psychotropowe, czyli praktycznie wszystkie nowoczesne leki. Należy założyć, że każdy lek może spowodować uszkodzenie wątroby i w razie potrzeby skontaktować się z producentami i organizacjami odpowiedzialnymi za bezpieczeństwo stosowanych leków.

Diagnostyka uszkodzeń wątroby wywołanych lekami

• Lista leków hepatotoksycznych
• Hepatotoksyczność czterochlorku węgla
• Hepatotoksyczność paracetamolu

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]