Pierwotna żółciowa marskość wątroby

Marskość żółciowa jest szczególną postacią marskości wątroby, która rozwija się z powodu długotrwałego uszkodzenia dróg żółciowych i cholestazy. Pierwotną żółciową marskość wątroby - autoimmunologiczne choroby wątroby, przewlekłego nieropiejące rozpoczyna się destrukcyjnego zapalenia dróg żółciowych, długo płynie bez poważnych objawów, co doprowadziło do opracowania długiego żółci i dopiero w późniejszym stadium tworzenia się marskość.

Choroba została po raz pierwszy opisana przez Addisona i Galla w 1851 roku, a następnie przez Hano. Z powodu wysokiego poziomu cholesterolu w surowicy i obecności czerniaka na skórze, choroba stała się znana jako ksenogenna żółta marskość wątroby. Termin "pierwotna marskość żółciowa" został zasugerowany przez Ahrensa i in. Termin ten nie jest całkowicie dokładny, ponieważ we wczesnych stadiach choroby miejsca regeneracji nie są wykrywane i nie ma jeszcze marskości. Bardziej poprawna byłaby nazwa "przewlekłe, nieżyjące, niszczące zapalenie dróg żółciowych", jednak nie zastąpiła ogólnie przyjętego terminu "pierwotna żółta marskość żółciowa".

[1], [2], [3]

Epidemiologia

Pierwotna żółta marskość wątroby (PBC) jest najczęstszą przewlekłą cholestatyczną chorobą wątroby u dorosłych. Ponad 90% przypadków występuje u kobiet w wieku 35-70 lat. Częstość występowania choroby wynosi 23-25 pacjentów na 1 milion dorosłych. W rodzinach występuje zachorowalność na grupy.

Pierwotna marskość żółciowa występuje na całym świecie. Zachorowalność w różnych krajach i na różnych obszarach w jednym kraju znacznie się różni. Zwiększona zachorowalność wiąże się ze zwiększoną świadomością lekarzy, lepszą diagnozą, w szczególności z możliwością ustalenia odpowiedzi na AMA w surowicy i identyfikacją pacjentów we wczesnych stadiach choroby, występujących przy minimalnych objawach. Choroba może mieć charakter rodzinny; pierwotna marskość żółciowa opisana jest u sióstr, bliźniaków, matek i córek. W Nowym Jorku częstość pierwotnej marskości żółciowej w rodzinie wynosiła 1,33%, aw Londynie - 5,5%. Zwykle choroba przenoszona jest z matek na córki, a w drugiej generacji rozwija się w młodszym wieku. Krążenie AMA występuje częściej u krewnych pacjentów niż w populacji.

W badaniu w Sheffield w Anglii główna marskość żółciowa była związana z określonym źródłem zaopatrzenia w wodę. Nie można jednak zidentyfikować specjalnych czynników związanych z tym źródłem. W badaniu przeprowadzonym w Ontario w Kanadzie nie było żadnych predyspozycji rasowych ani geograficznych. Aby wyjaśnić rolę tych czynników, wymagane są dodatkowe badania epidemiologiczne.

Istnieje korelacja pomiędzy występowaniem pierwotnej marskości żółciowej a antygenami zgodności tkankowej. Wśród białej populacji Stanów Zjednoczonych, cierpiących na pierwotną marskość żółciową, często wykryto antygen HLA-DRw8.

Antygen C4A-QO i allel HLA klasy III są wykrywane w wielu chorobach autoimmunologicznych. W typowaniu genetycznym allel C4A-QO wykrywano częściej niż u zdrowych osób, a bardzo znaczny odsetek pacjentów z pierwotną marskością żółciową miał oba allele DRw8 i C4A-QO. U matki iu dwóch sióstr, u których wystąpiła pierwotna żółta marskość wątroby, haplotyp antygenów zgodności tkankowej był identyczny. Antygeny HLA klasy III należą do układu dopełniacza. Umożliwia to wyjaśnienie częściowego niedoboru składnika dopełniacza C4A u pacjentów z pierwotną marskością żółciową. Ponadto Niemcy zidentyfikowali związek pierwotnej marskości żółciowej z genotypem DRB1 * 0301 HLA, aw języku japońskim - z DRB1 * 0803 HLA.

Wszystkie te obserwacje trudno jest zjednoczyć. Pokazują, że w patogenezie pierwotnej marskości żółciowej ważną rolę odgrywa tło immunogenetyczne, które determinuje dziedziczną predyspozycję. Nie można wykluczyć znaczenia czynników środowiskowych, zwłaszcza infekcji; czynniki te dotyczą głównie tych, którzy są predysponowani do choroby.

[4], [5], [6], [7], [8]

Przyczyny pierwotna marskość żółciowa

Jego przyczyna jest nieznana, ale istnieje podejrzenie o mechanizm autoimmunologiczny, ponieważ przeciwciała przeciwko antygenom znajdującym się na wewnętrznych błonach mitochondrialnych są wykrywane w ponad 95% przypadków. Te przeciwciała antymitochondrialne nie są cytotoksyczne i nie biorą udziału w niszczeniu dróg żółciowych.

Limfocyty T CD4 nCD8 są typowymi mediatorami zapalenia w warstwie nabłonka małych dróg żółciowych. Występuje proliferacja dróg żółciowych. Kwasy żółciowe utrzymują się i powodują zapalenie miąższu wątroby, co prowadzi do rozwoju zwłóknienia w obszarach okołoportowych. W końcu stan zapalny zmniejsza się, a zwłóknienie wątroby przechodzi w marskość.

Przyczyny pierwotnej marskości żółciowej są nieznane. Czynniki genetyczne mogą odgrywać rolę, o czym świadczą rodzinne przypadki choroby, chociaż ich częstotliwość jest niska (1-7%).

Pierwotna żółta marskość wątroby jest przykładem upośledzonej immunoregulacji, w której traci się tolerancję na tkanki niosące dużą liczbę antygenów zgodności tkankowej. Jak i dlaczego te zaburzenia występują w drogach żółciowych i jaka jest natura tych "autoantygenów" nie jest znana. Wyjściowe czynniki reakcji immunopatologicznej mogą służyć jako wirusowe, bakteryjne, niektóre inne neoantygeny, być może tylko naruszenie immunoregulacji.

Pod wieloma względami pierwotna marskość żółciowa przypomina "chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi" obserwowaną, na przykład, po przeszczepie szpiku kostnego, kiedy układ odpornościowy staje się uczulony na obce białka układu HLA. W przypadku tych chorób rozwijają się podobne zmiany strukturalne w drogach żółciowych. Wpływ na inne kanały, których nabłonek zawiera duże ilości antygenów HLA klasy II, na przykład, przewodów gruczołów łzowych i trzustki. Choroba może przebiegać zgodnie z typem zespołu suchego.

U pacjentów z pierwotną marskością żółciową często stwierdza się HLADR3, DR4, DR2.

[9], [10], [11], [12]

Czynniki ryzyka

Pierwotną żółciową marskość wątroby jest związana z innymi chorobami autoimmunologicznymi, takimi jak reumatoidalne zapalenie stawów, zespół Sjogrena, zespół CREST, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, i kanalików nerkowych, kwasicy, w której również, autoimmunologiczne opracowanie mechanizmu.

[13], [14], [15]

Patogeneza

Główne patogenetyczne czynniki pierwotnej marskości żółciowej:

1. Rozwój reakcji autoimmunologicznych skierowanych przeciwko przewodom żółciowym.

Podstawą pierwotna żółciowa marskość leżą aseptycznego destrukcyjnego zapalenia dróg żółciowych i autoimmunologicznych cholangioles, który jest związany z tworzeniem się autoprzeciwciał wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych (przegrodowej i międzypłatowe żółciowych). Antygeny docelowe agresji immunologicznej wystają głównego kompleksu zgodności tkankowej (HLA) żółciowe. Na błony nabłonka dróg żółciowych wpływu nadprodukcji interferonu-y przez limfocyty T i komórki NK są wyrażane antygeny HLA klasy I i klasy II. W rezultacie, komórki przewodów żółciowych podlegać wpływowi cytotoksycznych limfocytów T i przeciwciała. Pierwszorzędowe przeciwciała mające znaczenie prowadzi patogenne są przeciwciała przeciwko wewnętrznej żółciowe membraną - przeciwciała przeciwmitochondrialne. Obecnie znanych przeciwciał do antygenów wewnętrznych 9 i zewnętrznej błony mitochondrialnej. Przeciwciała do antygenu wewnętrzną błonę mitochondrialną M ₂ wykrywane w prawie wszystkich przypadkach, w pierwotnej żółciowej marskości wątroby i za ich patologicznym. Przeciwciało Antimitohovdrialnye (antygen mitochondria M ₄ ) wykryto w pierwotnej marskości żółciowej wątroby, autoimmunologicznego zapalenia wątroby typu w połączeniu z antygen mitochondria M ₈ - za szybko postępującym postaci pierwotnej marskości żółciowej wątroby, antygen M ₉ - w początkowej fazie pierwotnej marskości żółciowej.

Przeciwciała przeciwmitochondrialne są klasyfikowane jako IgM. Powstają kompleksy immunologiczne zawierające antygeny hepatobili-ny i mitochondrialne, przeciwciała antymitochondrialne i frakcję C3 dopełniacza. Kompleksy immunologiczne w dużych ilościach krążą we krwi i osadzają się w drogach żółciowych, powodując zapalenie immunologiczne - autoimmunologiczne, niebakteryjne zapalenie dróg żółciowych i zapalenie dróg żółciowych. Stellate reticuloendotheliocyes (komórki Kupffera) w pierwotnej marskości żółciowej wątroby nie są zdolne do eliminacji kompleksów immunologicznych, co stwarza warunki do długotrwałego utrzymywania się stanu zapalnego immunologicznego.

Przeciwciała przeciwmitochondrialne (AMA) wykrywa się we krwi prawie 100% pacjentów z pierwotną marskością żółciową. Nie są one specyficzne dla organów lub gatunków. Antygeny, przeciwko którym skierowane są te przeciwciała, znajdują się na wewnętrznej membranie mitochondriów. W przypadku surowicy pacjentów z pierwotną marskością żółciową składnik antygenowy M2 jest swoisty. Zidentyfikowano cztery antygenowe polipeptydy M2, z których wszystkie są częścią kompleksu dehydrogenazy pirogronianowej (PDH) enzymów mitochondrialnych. EL-2-oksokislotodegidrogenazny kompleks o masie cząsteczkowej 50 kD i E2 - digidrolipoamidatsiltransferazy kompleks o masie cząsteczkowej 74 kDa, E3-2-oksoglutaratny kompleksu o masie cząsteczkowej 50 kDa. W PDH wchodzi i białko X (52 kDa), które reaguje krzyżowo z E2. E2 i składniki kompleksu M2 można wykryć metodą immunoenzymatyczną (ELISA). Badanie to pozwala na rozpoznanie pierwotnej marskości żółciowej w 88% przypadków. Jego specyficzność wynosi 96%. W przypadku braku przeciwciał przeciwko M2 w surowicy, rozpoznanie pierwotnej marskości żółciowej jest mało prawdopodobne. Przeprowadzanie specyficznego czułego testu ELISA nie zawsze jest możliwe; w takich przypadkach surowica jest zwykle testowana na obecność przeciwciał przeciwko mitochondriom za pomocą pośredniej immunofluorescencji, przy użyciu jako substratu nerki szczura. Jest to skomplikowana technika, która w laboratoriach, które nie mają wystarczającego doświadczenia, może dać fałszywie negatywne wyniki.

Istnieją inne mitochondrialne antygeny i przeciwciała. Przeciwciała anty-M9 wykrywane są we wczesnych stadiach pierwotnej marskości żółciowej, można je również znaleźć u zdrowych krewnych pacjentów oraz u asystentów laboratoryjnych pracujących z surowicą pacjentów z pierwotną marskością żółciową. Przeciwciała anty-M9 znajdują się u 10-15% zdrowych osób. W obecności M2 można również wykryć M4 i M8; być może ich obecność wskazuje na bardziej postępujący przebieg choroby. M3 wiąże się z reakcjami na leki, MB - z przyjmowaniem iproniazydu i M5 - z układowymi chorobami tkanki łącznej.

Przeciwciała przeciwjądrowe (AHA) do polipeptydu o masie cząsteczkowej 200 kDa powodują emisję okołojądrową u 29% pacjentów z pierwotną marskością żółciową. Ich związek z AMA w pierwotnej marskości żółciowej jest niejasny.

Wraz z przeciwciałami antymitochondrialnymi inne przeciwciała występują w pierwotnej marskości żółciowej: przeciwjądrowe (w 20-40% przypadków); przeciwciała przeciwko składnikom mięśni gładkich (w 10-50%); przeciwciała przeciwko składowi dróg żółciowych (w 60%); czynnik reumatoidalny; przeciwciała przeciwtarczycowe, antylimityczne, przeciwpłytkowe; przeciwciała przeciwko rybonukleoproteinie, do receptora acetylocholiny. Jednak przeciwciała antymitochondrialne są najbardziej typowe, są wykrywane u 80-100% pacjentów z pierwotną marskością żółciową.

2. Ekspresja cząsteczek adhezji komórkowej na komórkach nabłonka kanalików żółciowych.

W ostatnich latach ustalono dużą patogenetyczną rolę pewnej klasy białek błon komórkowych - międzykomórkowych cząsteczek adhezyjnych (MKAM). Indukcję i utrzymanie cytotoksyczności komórek T w nabłonku kanalików żółciowych dokonuje się przez adhezję limfocytów do komórek docelowych i immunocytów. Z kolei adhezję limfocytów realizuje się poprzez oddziaływanie antygenu leukocytarnego i międzykomórkowych cząsteczek adhezyjnych MKAM-1 i MKAM-2.

Ekspresję MKAM-1 na komórkach nabłonka kanalików żółciowych obserwowano tylko u pacjentów z pierwotną marskością żółciową i pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych.

MKAM-1 jest kluczowym mediatorem adhezji limfocytów, dlatego zwiększona ekspresja tych cząsteczek w kanałach między warstwowych zwiększa ich uszkodzenie za pośrednictwem komórek 1.

3. Rozwój nadwrażliwości typu opóźnionego.

W odpowiedzi na antygeny mitochondrialnych nabłonek żółciowy opracowano opóźnionego typu reakcji nadwrażliwości, które powoduje cytolizy wewnątrzwątrobowych nabłonek dróg żółciowych (lub antygen-przeciwciało z komórek-K). Jest to ułatwione dzięki ekspresji MKAM-1 na komórkach nabłonkowych kanalików żółciowych.

4. Zakłócenia w subpopulacji limfocytów T.

U pacjentów z pierwotną żółciową marskość wątroby rozwija wrodzony lub nabyty niedobór funkcji supresora T-limfocytów i znaczny wzrost aktywności komórek pomocniczych limfocytów T, która przyczynia się do rozwoju reakcji autoimmunologicznych, w odniesieniu do składników żółciowych kanalików.

5. Zakłócenie metabolizmu kwasów żółciowych.

Uszkodzenie nabłonka dróg żółciowych prowadzi do przedostania się kwasów żółciowych do przestrzeni okołonaczyniowych, co przyczynia się do rozwoju reakcji zapalnych, zwłóknienia, powstawania marskości wątroby.

[16], [17], [18]

Objawy pierwotna marskość żółciowa

Około 30-50% pacjentów rozwija się bez objawów klinicznych; pierwotna marskość żółciowa wątroby zostaje wykryta przypadkowo przez zmiany w funkcjonalnych testach wątrobowych, przy czym zwykle określa się wzrost fosfatazy alkalicznej. Oznak lub objawów może pojawić się w każdej fazie choroby i objawy obejmują zmęczenie lub żółci (i w rezultacie, wchłanianie tłuszczu i niedoborem witamin, osteoporoza), zaburzeń czynności wątroby lub marskość wątroby. Objawy pojawiają się zwykle stopniowo. Świąd skóry, uczucie zmęczenia lub oba objawy są początkowymi objawami u ponad 50% pacjentów i mogą wyprzedzać pojawianie się innych objawów przez miesiące lub lata. Inne powszechne objawy w rozwoju choroby obejmują powiększenie wątroby, zagęszczenie, łagodną tkliwość (25%); powiększenie śledziony (15%); przebarwienia (25%); xanthelasma (10%) i żółtaczka (10%). W końcu wszystkie objawy i powikłania marskości rozwijają się. Może również rozwinąć się neuropatia obwodowa i inne zaburzenia autoimmunologiczne związane z PBC.

Pierwotna żółciowa marskość wątroby jest głównie dotknięta przez kobiety, częściej w wieku 35-50 lat. Mężczyźni bardzo rzadko chorują na pierwotną marskość żółciową. Przeważnie kobiety chorują, częściej w wieku 35-50 lat. Mężczyźni bardzo rzadko chorują na pierwotną marskość żółciową.

Choroba zaczyna się nagle, najczęściej ze swędzeniem, któremu nie towarzyszy żółtaczka. Początkowo pacjenci z reguły zwracają się do dermatologa. Żółtaczka może być nieobecna, ale w większości przypadków rozwija się w ciągu 6 miesięcy - 2 lata po pojawieniu się świądu. Około jedna czwarta przypadków żółtaczki i świąd pojawiają się jednocześnie. Rozwój żółtaczki przed wystąpieniem świądu jest niezwykle rzadki; obecność żółtaczki bez swędzenia jest nietypowa dla każdego stadium choroby. Swędzenie może pojawić się w czasie ciąży i może być uznane za żółtaczkę cholestatyczną w ostatnim trymestrze ciąży. Pacjenci często martwią się uporczywym bólem w prawym górnym kwadrancie brzucha (17%). Z biegiem czasu mogą zniknąć. Aby wyjaśnić rozpoznanie, konieczne jest badanie endoskopowe górnych odcinków przewodu pokarmowego. Często występuje zwiększone zmęczenie.

Początkowy etap pierwotnej marskości żółciowej

1. Swędzenie skóry jest najbardziej charakterystycznym objawem początkowego okresu pierwotnej marskości żółciowej. Początkowo swędzenie może być zmienne, a następnie trwałe, bolesne, gorsze w nocy i po ciepłej kąpieli.

Najczęściej swędzenie łączy się z żółtaczką, ale u niektórych pacjentów poprzedza żółtaczka, która może pojawić się dopiero kilka miesięcy lub nawet lat później. Swędzenie skóry towarzyszy drapaniu, a często także infekcjom skóry. Swędzenie tak bardzo przeszkadza chorym, że może wydawać się nie do zniesienia, pacjenci drapią się nawet we śnie. Świąd jest spowodowany nagromadzeniem kwasów żółciowych we krwi i podrażnieniem skórnych zakończeń nerwowych. Przyjmuje się również, że wątroba wytwarza określone substancje - pruritigeny, które powodują świąd skóry. Istnieje lichenizacja skóry (zgrubienie, grubowanie, podkreślenie jej wzoru).

2. Ciemnobrązową pigmentację skóry obserwuje się u 55-60% pacjentów w początkowym stadium choroby. Jest to spowodowane odkładaniem się melaniny, pojawia się najpierw w obszarze łopatki, następnie w obszarze powierzchni prostowników stawów oraz w pozostałych częściach ciała.
3. Powolna narastająca żółtaczka typu cholestatycznego - we wczesnym okresie pierwotnej marskości żółciowej występuje u około 50% pacjentów. Szybko zwiększająca się żółtaczka we wczesnym okresie choroby jest uważana za prognostycznie niekorzystny objaw, wskazujący na wysoką aktywność i szybki postęp choroby.
4. Ksantele - obserwowane u 20-35% pacjentów. Stanowią one tworzenie się żółtego nad skórą o miękkiej konsystencji, ze względu na odkładanie się cholesterolu. Ksantele znajdują się głównie w górnej powiece, ale można je również znaleźć na dłoniach, klatce piersiowej, plecach, prostującej powierzchni łokci, stawach kolanowych, pośladkach.
5. Objawy pozaworowe - "dłonie wątrobowe", "kiełki naczyniowe" w początkowym okresie pierwotnej marskości żółciowej są bardzo rzadkie (tylko u indywidualnych pacjentów).
6. Hepatomegalia - charakterystyczny objaw pierwotnej marskości żółciowej wątroby, występuje u większości pacjentów. Wątroba wystaje z krawędzi łuku żebrowego na 2-3 cm, jest gęsta, jej brzeg gładki, spiczasty.
7. Splenomegalia - wykryta u 50-60% pacjentów, stopień powiększenia śledziony jest niewielki, nie ma oznak hipersplenizmu.
8. Niespecyficzne objawy - w początkowym stadium pierwotnej marskości żółciowej mogą wystąpić bóle w prawym podżebrza, stawów, bóle mięśni, objawy dyspeptyczne (brak apetytu, nudności, gorycz w ustach), ewentualnie gorączka.

Rozłożony etap pierwotnej marskości żółciowej

1. Objawy ogólne (niespecyficzne objawy). W rozszerzonym stadium pierwotnej marskości żółciowej stwierdza się niespecyficzne objawy choroby. Pacjenci są niepokojeni przez wyraźne ogólne osłabienie, gorączkę do postaci podgorączkowych (czasami gorączkowych), znaczną utratę wagi i brak apetytu.
2. Swędzenie skóry, zmiany w skórze i jej przydatkach. Na tym etapie trwa bolesne swędzenie. Barwiona skóra pogrubia, coarsens, zwłaszcza na dłoniach i stopach, w zaawansowanym stadium pojawia się gęsta obrzęk skóry (przypominające twardzinę, dodatkowo zwiększa podobieństwo pigmentacji). Istnieją liczne ślady drapania, które mogą zostać zainfekowane. Często obserwuje się ogniska depigmentacji (przypominają bielactwo), grudkową, pęcherzykową wysypkę, po otwarciu pęcherzyków występują strupy. Możliwe jest zabarwienie paznokci i zagęszczenie ich w postaci szkieletów zegarków, końcowych paliczków palców rąk zagęszczających się w formie pałeczek. W rzadkich przypadkach zwiększony wzrost włosów na twarzy i kończynach. Charakterystyczne dla xanthelasm. Charakterystyczne dla wyglądu "palców wątrobowych" i "naczyniowych gwiazdek".
3. Powiększenie wątroby i śledziony. W rozszerzonej fazie pierwotnej żółciowej marskości wątroba gwałtownie rośnie, staje się gęsta, jej krawędź wyostrza się. Wielkość śledziony znacząco wzrasta, u niektórych pacjentów rozwija się zespół hipersplenizmu (pancytopenia).
4. Zespół nadciśnienia wrotnego. W rozwiniętym stadium pierwotnej marskości żółciowej charakteryzuje się rozwojem zespołu nadciśnienia wrotnego, w szczególności definiuje się żylaki przełyku i żołądka, możliwe jest krwawienie z nich. Jednak wodobrzusze na tym etapie są rzadkie, bardziej typowe dla końcowego (końcowego) stadium choroby.
5. Zespół wchłaniania witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. Naruszenie wydzielania i wydalanie żółci prowadzi do atrofii kosmków jelita cienkiego i rozwoju zespołu złego wchłaniania rozpuszczalnych w tłuszczach witamin D, A, K. Niedobór witaminy D przejawia się następującymi objawami:

• rozwija się osteoporoza, która charakteryzuje się bólem w stawach ("reumatyzm żółciowy"), kości, żebra, kręgi; patologiczne złamania; kifoza; wykrywanie obszarów rozrzedzenia tkanki kostnej na zdjęciach radiologicznych kości (żebra, łopatka, miednica, żebro szyjne itp.).
• twarda płyta zębów zapada się, zęby rozluźniają się i wypadają.

Zmniejszenie wchłaniania witaminy A przyczynia się do zaburzeń troficznych skóry, zwiększenia suchości i pogorszenia wzroku.

Naruszenie wchłaniania witaminy K przyczynia się do rozwoju zespołu krwotocznego, który jest również pogarszany przez naruszenie syntezy w wątrobie protrombiny i innych prokoagulantów.

6. Manifestacje systemu. W rozszerzonej fazie pierwotnej żółciowej marskości wątroby, układowe zmiany różnych narządów wewnętrznych są również naturalne:

• Zespół Sjogrena ujawnia się u 70-100% pacjentów z wyrażoną cholestazą. Objawy zespołu Sjogrena mogą być łagodne i nierozpoznane, zwłaszcza, że subiektywna symptomatologia choroby jest zdominowana przez intensywne swędzenie.
• zaburzenia wydzielania wewnętrznego oczywisty naruszenie funkcji jajników u kobiet, bolesnego miesiączkowania (brak miesiączki), jąder zaburzeń u mężczyzn (Sexualis zmniejszone libido, zaburzeń seksualnych, zmniejszenie się drugorzędnych cech płciowych, zanik jąder, zmniejszenie wielkości prącia); rozwój niedoczynności kory nadnerczy; podwzgórze; niewydolność przyrostowej funkcji trzustki w postaci upośledzonej tolerancji glukozy lub manifestującej się cukrzycy;
• porażenie płuc w postaci rozlanej miażdżycy płucnej (deformacja układu płucnego, napięta, zwichrzona, cienie komórkowe na zdjęciach radiologicznych klatki piersiowej) i włóknienie pęcherzyków płucnych.
• uszkodzenie nerek charakteryzuje się zapaleniem kłębuszków nerkowych, cewkowo-śródmiąższowym zapaleniem nerek;
• zakłócenie funkcji układu pokarmowego przejawia się w przewlekłym zapaleniu żołądka, dwunastnicy, dwunastnicy, hipotonii jelita cienkiego. Często rozwija się przewlekłe zapalenie trzustki ze zmniejszeniem wydzielniczej funkcji trzustki i steatorrhea;
• wzrost obwodowych węzłów chłonnych.

Systemowe objawy pierwotnej żółciowej marskości wątroby spowodowane przez krzyżowe reakcje immunologiczne, które rozwijają się z powodu antygeny tkankowe powszechność wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych, gruczoły ślinowe, nerkach i innych narządach wewnętrznych i gruczołów wydzielania wewnętrznego, a także ze względu na obecność różnych narządów naczyń.

7. Choroby współistniejące.

Opisano kombinację pierwotnej marskości żółciowej z niemal wszystkimi znanymi chorobami autoimmunologicznymi. Szczególnie często łączy się je z ogólnoustrojowymi chorobami tkanki łącznej, w szczególności z reumatoidalnym zapaleniem stawów, zapaleniem skórno-mięśniowym, mieszaną chorobą tkanki łącznej i układowym toczniem rumieniowatym.

W 4% przypadków pierwotną marskość żółciową towarzyszy sklerodermia, można ją również łączyć z zespołem CREST. Skleroderma jest zwykle ograniczona do twardziny twardej, mogą być w nią zaangażowane twarze, przedramiona i piszczele. Istnieje zapalenie rogówki i spojówki. Przeciwciała Ro o masie cząsteczkowej 20-52 kD są zwykle wykrywane u tych pacjentów. Suchość w jamie ustnej i oczach wykrywa się u prawie 75% pacjentów; w niektórych przypadkach, w połączeniu z zapaleniem stawów, objawy te stanowią kompletny zespół Sjogrena.

Inne współistniejące zmiany skórne obejmują włośniczkową kapilarę immunologiczną i czerwony liszaj płaski. Autoimmunologiczne zapalenie tarczycy rozwija się w około 20% przypadków. Opisano rozwój toksycznego wole dyfuzyjnego.

Możliwe atrofia rzęsek jelita czczego, przypominająca celiakię. Inną rzadką chorobą mieszaną może być wrzodziejące zapalenie jelita grubego.

Przedstawiono możliwość rozwoju pierwotnej marskości żółciowej autoimmunologicznej małopłytkowości i pojawienia się autoprzeciwciał na receptory insuliny.

Komplikacje z nerek obejmują błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek związane z IgM.

W wyniku odkładania się miedzi w dystalnych kanalikach nerkowych może rozwinąć się kwasica kanalikowo-nerkowa. Innymi objawami uszkodzenia kanalików nerek są hipouretemia i hiperurykururia. W 35% przypadków rozwija się bakteriuria, która może być bezobjawowa.

Opisano kombinację pierwotnej marskości żółciowej z selektywnym niedoborem IgA. To pokazuje, że immunologiczne mechanizmy zależne od IgA nie uczestniczą w patogenezie choroby.

Ryzyko zachorowania na raka piersi u pacjentów z pierwotną marskością żółciową jest 4,4 razy większe niż w populacji.

Zidentyfikowano połączenie pierwotnej marskości żółciowej z poprzecznym zapaleniem rdzenia kręgowego, które rozwija się w wyniku zapalenia naczyń i martwiczej mielopatii. Często dochodzi do zmiany palców w postaci pęków bębenkowych, może rozwinąć się przerostowa osteoartropatia.

W wyniku zmniejszenia odpływu żółci i ewentualnie uszkodzenia immunologicznego przewodu trzustkowego, rozwija się niewydolność trzustki.

Kamienie dróg żółciowych, zwykle typu pigmentowego, z ERCPH obserwowano w 39% przypadków. Czasami towarzyszą im objawy kliniczne, ale rzadko przenoszą się do przewodu żółciowego wspólnego.

Najwyraźniej zaburzenia wymiany gazowej w płucach są związane z guzkami i zwłóknieniem śródmiąższowym ujawnionym podczas badania rentgenowskiego. W przypadku biopsji płuc wykrywa się uszkodzenie śródmiąższowej tkanki płucnej. Ponadto opisano tworzenie w interstitium jasnych granulek komórek olbrzymich. Tacy pacjenci często rozwijają zespół Sjogrena z tworzeniem przeciwciał przeciwko Ro.

Zespół CREST towarzyszy śródmiąższowemu zapaleniu płuc i naczyniowym uszkodzeniom płuc.

W tomografii komputerowej, 81% pacjentów w więzadle żołądkowo-wątrobowym i w portalu wątroby wykazują powiększone węzły (limfatyczne). Występuje również wzrost osierdzia i węzłów krezkowych.

U mężczyzn pierwotną marskość żółciową można łączyć z limfogranulomatozą, rakiem okrężnicy, oskrzelami i gruczołem krokowym.

Stadium terminalnej pierwotnej marskości żółciowej

Objawy kliniczne w fazie końcowej (etap niewyrównaną choroby wątroby i nadciśnienie wrotne) tak samo jak w etapie II, ale znacznie bardziej wyraźne i stale postępujące. Ponadto, znamienne wyrażone zjawiska niewyrównaną nadciśnienie wrotne (obrzęków, wodobrzusza, krwawienia z żylaków przełyku, żołądka, hemoroidów żył), zmniejszenie pacjentów zespół silnie płynąca złego wchłaniania, choroby nerek.

W fazie końcowej można zmniejszyć, a nawet zniknąć świąd skóry. Progresja wątroby, niewydolność wątroby, rozwija ciężką encefalopatię wątrobową, która kończy się śpiączką wątrobową.

Głównymi przyczynami zgonu pacjentów z pierwotną marskością żółciową są śpiączka wątrobowa, krwawienie z żylaków przełyku, żołądka.

"Bezobjawowy" pacjent

Powszechne stosowanie zautomatyzowanych badań biochemicznych doprowadziło do częstszego wykrywania przypadków na etapie bezobjawowym, zwykle poprzez zwiększenie alkalicznej fosfatazy w surowicy. Biopsja wątroby przeprowadzone u pacjentów z AMA miana 1:40 lub wyższej są prawie zawsze wykrywalna zmiana, zwykle odpowiedni obraz pierwotnej marskości żółciowej, nawet jeśli nic fotografowanej osoby do niepokoju i poziom fosfatazy zasadowej w surowicy krwi w normie.

Pierwotna marskość żółciowa może być diagnozowana u pacjentów poddawanych badaniom pod kątem chorób, które można z nią łączyć, na przykład w przypadku układowych chorób tkanki łącznej lub chorób tarczycy, a także w przypadku wywiadu rodzinnego w rodzinie.

W badaniu klinicznym objawy choroby mogą być nieobecne. AMA jest zawsze wykrywane. Poziom alkalicznej fosfatazy i bilirubiny w surowicy może być prawidłowy lub nieznacznie podwyższony. Poziom cholesterolu i aminotransferaz może pozostać niezmieniony.

[19], [20], [21], [22], [23], [24], [25],

Przebieg pierwotnej marskości żółciowej

Średnia długość życia pacjentów z bezobjawowym przepływem wynosi zwykle 10 lat. W przypadku klinicznych objawów choroby i żółtaczki oczekiwana długość życia wynosi około 7 lat.

Z powodu steverrhea może rozwinąć się biegunka. Powoli zmniejsza wagę ciała. Pacjenci są najbardziej zaniepokojeni zmęczeniem, ale ich normalny styl życia, z reguły, nie jest naruszony. Choroba przebiega bez gorączki; Ból w jamie brzusznej występuje rzadko, ale można go przedłużyć.

Często obserwuje się kserochłony na skórze, które czasami pojawiają się ostro, ale w wielu przypadkach choroba występuje bez powstawania żółtaków; w końcowym stadium choroby, Xanthomas może zniknąć.

Skóra na palcach, kostkach i dolnych nogach gęstnieje i kruszy się. Ksantomatoza może powodować obwodową polineuropatię, która objawia się bólem palców (zwłaszcza przy otwieraniu drzwi) i nogami. Z tyłu można zachować obszar nienaruszonej skóry w postaci skrzydeł motyla, do której nie można dotrzeć i na której nie ma śladów drapania.

Zmiany kostne rozwijają się jako powikłanie przewlekłej cholestazy i są szczególnie wyraźne przy znaczącej żółtaczce. Na odległych etapach pacjentów, ból w plecach i wzdłuż żeber zakłóca, a czasem rozwija się patologiczne złamanie.

Wrzody często powstają w dwunastnicy, co utrudnia krwawienie.

Krwawienie z żylaków przełyku może być pierwszą manifestacją choroby, nawet przed pojawieniem się węzłów. Na tym etapie nadciśnienie wrotne jest najprawdopodobniej presynusem. Ponad 5,6 roku obserwacji, 83 (31%) z 265 pacjentów rozwinęło żylaki przełyku, 40 (48%) miało krwawienie.

Rak wątrobowokomórkowy (Fcc) występuje bardzo rzadko, ponieważ marskość węzłowa rozwija się tylko w późniejszych stadiach.

Gradacja

Klasyfikacja Childe-Turcott-Pugh

Kliniczne 1 i parametry laboratoryjne	1	2	3
Encefalopatia (stopień)	Nie	1-2	3-4
Wodobrzusze	Nie	Nie wyrażone (leczyć leki moczopędne)	Umiarkowane, pomimo leczenia moczopędnego
PV (wzrost w sekundach)	<4	4-6	> 6
MHO	<1,7	1.7-2.3	> 2,3
Albumina (g / dl)	> 3,5	2,8-3,5	<2.8
Bilirubina (mg / dL)	<2	2-3	> 3

¹ Klasyfikacja ocen: 5-6 punktów - klasa A (niskie ryzyko); 7-9 punktów - klasa B; 10-15 punktów - klasa C (wysokie ryzyko).

• Etap 1: zaburzenia snu; zmniejszenie stężenia; depresja, niepokój lub drażliwość.
• Etap 2: senność; dezorientacja; zmniejszenie pamięci krótkotrwałej; nieuprawnione zachowanie.
• Etap 3: zastąpienie; zamęt świadomości; amnezja; gniew; paranoja lub inne nienormalne zachowanie.
• Etap 4: śpiączka.

Makroskopowo wątroba jest powiększona, zielonkawy, powiększone węzły chłonne są określone w portalu wątroby.

Zgodnie z biopsją nakłucia izoluje się cztery etapy morfologiczne ewolucji pierwotnej marskości żółciowej.

1. Stadium płucnego, niszczącego zapalenia dróg żółciowych: naciek zapalny i zniszczenie międzywęzłowych (portalowych) i przegrody dróg żółciowych z odpowiedzią ziarniniakową. Rozszerzone linie portalu są infiltrowane przez limfocyty, komórki plazmatyczne, makrofagi, eozynofile. Infiltracja dróg portalu, z reguły, nie wnika głęboko w miąższ, tylko małe limfocyty lub grupy limfocytów wnikają do płatków wątroby. Badanie mikroskopem elektronowym ujawniło naruszenie integralności błony podstawnej. W pobliżu dotkniętych dróg żółciowych są ziarniniaki, składające się z nabłonkowych i olbrzymich wielojądrowych komórek. Na tym etapie nie ma histologicznych objawów cholestazy.
2. Stadium proliferacji cholangiol i włóknienia okołonaczyniowego. W wrotnych wraz z limfoplazmokletochnoy infiltracji i rozkładające żółciowych pojawiają ogniska proliferacji nabłonka dróg żółciowych, które są rozmieszczone w działów okołowrotne płatów z infekcji. Występuje specyficzny pierwotny objaw marskości żółciowej - "puste odcinki portalu", których nacieki zapalne nie zawierają dróg żółciowych. Wokół przeżycia dróg żółciowych dochodzi do proliferacji tkanki łącznej. W związku ze zmniejszeniem dróg żółciowych rozwija się cholestaza. Później liczba ziarniniaków w wątrobie zmniejsza się, wiele z nich podlega zwłóknieniu.
3. Uderza włóknienie w obecności zapalnej infiltracji wątroby.

W tym etapie, warstwa tkanki łącznej jako biegnącą od wrotnych i łączenia z sąsiednimi ścieżkami (portoportalnye przegrodą) i łączący centralny żyły wrotnej (portotsentralnye dróg przegrody). Zmniejszonej proliferacji komórek przewodów żółciowych, zmniejszenie zwiększa przegrody międzyprzedsionkowej i międzypłatowe żółciowe, które w sposób naturalny prowadzi do zwiększonej żółci. Wraz z tym zwiększoną komórkowej infiltracji miąższu martwicę hepatocytów są liczne, zwiększone zwłóknienie, tworzą monolobulyarnye psevdodolki.

4. Ostatni etap.

Ten etap charakteryzuje się wszystkimi objawami wielkokwiatowej lub mieszanej marskości wątroby z wyraźną cholestazą na tle zubożenia miąższu przez drogi żółciowe.

[26], [27], [28], [29], [30], [31]

Diagnostyka pierwotna marskość żółciowa

Pierwotną żółciową marskość podejrzewa kobiet średnia lato klasycznej funkcji lub zmiany w testach biochemicznych, wskazując, cholestaza: zwiększenie poziomu fosfatazy alkalicznej i gammaglutamil-transpeptydazy, a minimalne zmiany poziomu aminotransferazy (ALT ACT). We wczesnym stadium stężenia bilirubiny w surowicy zwykle mieszczą się w granicach normy; jego wzrost wskazuje na progresję choroby i niekorzystne rokowanie. Poziom IgM w surowicy jest znacznie zwiększony. Pozytywny wynik oznaczania przeciwciała surowicy mitochondrialnych (czasami również dodatnie w niskich miana u pacjentów z autoimmunologiczną typu 1), zapalenie wątroby typu wskazuje pewność diagnozy. Inne przeciwciała u pacjentów z PBC zawierać czynnik reumatoidalny (66%), antigladkomyshechnye przeciwciała (66%), przeciwciał przeciwciała (40%), i przeciwciała przeciwjądrowe (35%). Biopsji wątroby jest zwykle wykonywane w celu potwierdzenia diagnozy i wczesne wykrycie uszkodzeń dróg żółciowych patognomonicznych objawy tej choroby. Jednakże, pierwotna żółciowa marskość wątroby znajdują się cztery etapy, a progresją zwłóknienia się morfologicznie nie do odróżnienia od innych form marskości wątroby.

Należy wykluczyć pozawątrobowych dróg żółciowych przeszkodę, w razie potrzeby, w tym celu, metody instrumentalne badania (w tym USG, rezonans magnetyczny cholangiopankreatografię oraz, jeśli jest to wskazane, ERCP).

Dane laboratoryjne

1. Ogólna analiza krwi: objawy niedokrwistości, zwiększona ESR, w aktywnym okresie choroby jest możliwa leukocytoza, z rozwojem zespołu hipersplenism pancytopenia.
2. Ogólna analiza moczu: białkomocz, bilirubinuria, brak urobiliny. Analiza odchodów na strobobilin jest słabo dodatnia lub ujemna, stolec jest lekko zabarwiony lub odbarwiony (achiolia).
3. Biochemiczne badanie krwi: charakterystyczny syndrom biochemiczne żółci - hiperbilirubinemii (głównie poprzez zwiększenie frakcji bilirubiny); Po zakończeniu przerwanie wypływu żółci hiperbilirubinemii sięga 250-340 pmol / litr, wzrost aktywności fosfatazy zasadowej, 5-nukleotvdazy y-glutamylo, kwasów żółciowych (szczególnie litocholowego), miedź, cholesterolu, beta-lipoproteiny, fosfolipidy, niezestryfikowanych kwasów tłuszczowych; zmniejszenie zawartości żelaza we krwi. Aktywności powyższych enzymów cholestaza zwiększenie pierwotnej żółciowej marskości wątroby we wczesnych etapach. Wzrosła też aktywność aminotransferazy w surowicy zwiększa zawartość Y i globuliny beta, spadek poziomu białka.
4. Analiza immunologiczna krwi: zmniejszyła całkowitą liczbę limfocytów T, aktywowanych limfocytów T, a także limfocytów T-supresorów. Charakterystyczne jest zwiększenie liczby krążących kompleksów immunologicznych. Zwiększona ilość IgM we krwi, często również IgA i IgG.

Niezwykle charakterystyczna jest detekcja przeciwciał przeciwmitochondrialnych (AMA), są one wykrywane już we wczesnych stadiach choroby. Miano AMA koreluje ze stopniem aktywności, stadium i histologicznymi objawami pierwotnej marskości żółciowej. AMA można wykryć nawet na etapie przedklinicznym i nie znikają podczas całego okresu choroby. Najbardziej typowym wykrywania przeciwciał przeciwko mitochondrialnego adeninnukleotidtranslokatora (anty-przeciwciała) lub mitochondrialny ATPazy antygen M ₂. Znaczenie diagnostyczne to miano 1:20 - 1:40. W niektórych przypadkach możliwe jest wykrycie przeciwciał przeciwko tyreoglobulinie w surowicy, czynniku reumatoidalnym itp.

[32], [33], [34]

Dane instrumentalne

• Ultradźwięki wątroby i dróg żółciowych: powiększenie wątroby, niezmienione duże drogi żółciowe. Możliwe wykrycie kamieni w przewodzie żółciowym (u 20-30% pacjentów).
• Ultradźwięki śledziony: splenomegalia.
• PHEGDS: na etapie uformowanej marskości wątroby wykrywa się żylaki przełyku i żołądka.
• Biopsja punkcji jest pieczona.

Klęska przegrody lub międzyzbijalnych przewodów żółciowych jest cechą diagnostyczną charakterystyczną dla pierwotnej marskości żółciowej. W przypadku biopsji wątroby przebijającej, te przewody żółciowe często nie są wizualizowane, ale zwykle są wyraźnie wykrywane w tkance wątroby pobranej w sposób otwarty. Taka biopsja jest coraz mniej, ponieważ częstotliwość interwencji chirurgicznych maleje. Materiał uzyskany w wyniku biopsji nakłuć powinien zostać przebadany przez doświadczonego patomorfologa.

Choroba zaczyna się od uszkodzenia nabłonka małych dróg żółciowych. Badanie histograficzne wykazało, że kanały żółciowe o średnicy mniejszej niż 70 ± 80 μm ulegają zniszczeniu, szczególnie we wczesnych stadiach. Komórki nabłonkowe są spuchnięte, bardziej eozynofilowe i mają nieregularny kształt. Światło dróg żółciowych jest nierównomierne, błona podstawna jest uszkodzona. Czasami dochodzi do zerwania dróg żółciowych. Wokół uszkodzonego kanału infiltracja komórek jest wykrywana przez limfocyty, komórki plazmatyczne, eozynofile i histiocyty. Granulki często powstają, zwykle w Strefie 1.

Kanały dróg żółciowych są niszczone. W trakcie ich lokalizacji obserwuje się skupiska komórek limfoidalnych, a drogi żółciowe zaczynają się rozmnażać. W strefach portalu widać gałęzie tętnicy wątrobowej, ale bez towarzyszących dróg żółciowych. Zwłóknienie rozciąga się poza strefy portalu, obserwuje się stopniową martwicę. Histochemiczne metody badań ujawniają odkładanie się znacznej ilości miedzi i białka związanego z miedzią. Włókniste przegrody stopniowo niszczą architekturę wątrobową, powstają miejsca regeneracji. Te ostatnie są często nierównomiernie rozmieszczone, tak że w niektórych obszarach biopsji marskość jest widoczna, w innych - nie. W niektórych obszarach struktura zrazikowa nie jest zerwana. We wczesnych stadiach cholestaza jest ograniczona do strefy 1 (portal).

Odkładanie się szklistych, podobnych do obserwowanych przy chorobie alkoholowej, występuje w hepatocytach w 25% przypadków.

W zależności od obrazu histologicznego istnieją 4 etapy:

• Etap I - wyraźne uszkodzenie dróg żółciowych;
• II etap - proliferacja przewodu żółciowego;
• III etap - blizny (przegrody i most zwłóknienia);
• Etap IV - marskość. Znaczenie tego podziału na etapie jest niewielkie, ponieważ zmiany w wątrobie mają charakter ogniskowy i występują w różnym tempie w różnych jego częściach. Nie ma wyraźnych różnic między etapami. Szczególnie trudno odróżnić etapy II i III. Przebieg choroby charakteryzuje się dużą zmiennością, przy braku objawów można zaobserwować obraz odpowiadający zaawansowanemu III stadium. Co więcej, w przypadku wielu biopsji wykazano, że ten sam etap może utrzymywać się przez wiele lat.

• Hepatografia radioizotopowa z bengalskim różem, oznaczona 131I, ujawnia ostre naruszenie funkcji wydalniczej wątroby.
• Cholibiografia infuzyjna (wykonywana przy hiperbilirubinemii, która nie przekracza normy 3-4 razy): ujawnia niezmienione pozawątrobowe drogi żółciowe.

Kryteria diagnostyczne

1. Intensywny swędzenie skóry, objawy pozawątrobowe (suchy zespół Sjogrena, reumatoidalne zapalenie stawów, itp.).
2. Wzrost aktywności enzymów cholestazy w surowicy krwi wynosi 2-3 razy w porównaniu z normą.
3. Normalne zewnątrzwątrobowe drogi żółciowe z badaniem kontrastu ultradźwiękowego i rentgenowskiego.
4. Wykrywanie przeciwciał przeciwmitochondrialnych w surowicy w miano powyżej 1:40.
5. Zwiększenie zawartości IgM w surowicy krwi.
6. Charakterystyczne zmiany w punktowej wątrobie.

Rozpoznanie pierwotnej marskości żółciowej dokonuje się w obecności 4 i 6 kryterium lub 3-4 z tych objawów. Należy również wziąć pod uwagę brak markerów zapalenia wątroby typu B, C, D.

[35], [36], [37], [38],

Program ankietowy

1. Ogólna analiza krwi, moczu, kału. Analiza moczu dla bilirubiny, urobiliny, analiza kału dla sterkobiliny.
2. Biochemiczne badanie krwi: oznaczanie zawartości białek i frakcji białkowych, poziomu aminotransferaz, próbek sulemicznych i tymolowych; biochemicznych do wykrywania zespołu cholestatyczne (oznaczanie aktywności fosfatazy alkalicznej, transpeptydazy gamma-glutamylu, 5-nukleotydazy, bilirubiny, cholesterolu, lipoproteiny, NEFA miedzi). Oznaczanie mocznika, kreatyniny.
3. Badanie immunologiczne krwi Oznaczanie zawartości i aktywność limfocytów T i ich subpopulacji limfocytów B, immunoglobuliny, przeciwciała przeciwmitochondrialne, czynnika reumatoidalnego, przeciwciał przeciwko mięśni gładkich, tyreoglobulina krążących kompleksów immunologicznych.
4. Ultradźwięki wątroby, dróg żółciowych, śledziony, nerek.
5. Hematologia radioizotopowa.
6. ELASTYCZNE
7. Laparoskopia z celowaną biopsją wątroby, z niemożliwością wykonywania laparoskopii - biopsja punkcji wątroby pod kontrolą ultrasonografii.
8. Cholibiografia infuzyjna (z hiperbilirubinemią, która przekracza normę 3-4 razy), jeśli to konieczne, diagnostyka różnicowa z wtórną marskością żółciową.

Diagnostyka różnicowa

Najczęściej pierwotna żółciowa marskość wątroby należy odróżnić wtórnego żółciową marskość wątroby, stwardniające zapalenie dróg żółciowych pierwotne, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, z zespołem zastojem żółci, raka wątroby i dróg oddechowych, cholestazę, z powodu przyjmowania leków.

Rozpoznanie różnicowe pierwotnej żółciowej marskości z czynnym zapaleniem i cholestaza jest bardzo trudne, zwłaszcza na wczesnych etapach pierwotnej marskości żółciowej wątroby, bez jasnokomórkowy ponadto, że pierwotna żółciowa marskość wątroby, długi czas upłynie jak przewlekła destrukcyjnego zapalenia dróg żółciowych, bez widocznych objawów marskości wątroby.

Często konieczne jest odróżnienie pierwotnej marskości żółciowej od cholestycznego zapalenia wątroby typu lekowego. W przypadku leczniczego cholestatycznego zapalenia wątroby w przeciwieństwie do pierwotnej marskości żółciowej charakteryzuje się:

• określić historię przyjmowania leków, które powodują cholestazy (niesteroidowe środki anaboliczne, chlorpromazyna, doustne środki antykoncepcyjne, methyltestosteron, chlorpropamid, bugamid, sulfonamidy, etc.);
• brak przeciwciał przeciwmitochondrialnych we krwi;
• w biopsjach wątroby zniszczenie międzybulkularnych dróg żółciowych i naciekanie komórek przez odcinki portalu są mniej wyraźne;
• zniesienie leków prowadzi do odwrotnego rozwoju zespołu cholestatycznego.

Często konieczne jest różnicowanie pierwotnej marskości żółciowej z żółtaczką mechaniczną (subhepatyczną).

Podstawą do diagnozy w tych przypadkach jest zastosowanie ultradźwięków (kamień wykrywania, nowotwór, zewnętrzną wspólnego przewodu wątrobowego, zwykłego przewodu żółciowego) wsteczny cholangiografii, tomografia komputerowa z niejasnych przypadkach diagnostycznie zastosowanie nawet laparotomię i laparoskopia.

Diagnostyka różnicowa pierwotnej marskości żółciowej

Choroba	Funkcje	AMA	Biopsja prażona
PBC	Kobiety częściej chorują Itchy Wysokie poziomy amorficznej surowicy w surowicy	Zidentyfikuj	Uszkodzenie dróg żółciowych Komórki limfocytów Mała stopniowa martwica Lobules nienaruszone cholestaza obwodowa
Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych	Mężczyźni są częściej chorzy W połączeniu z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego Zdiagnozowano cholangiografię	Brak lub w niskim mianie	Zwłóknienie i proliferacja dróg żółciowych Zwłóknienie kanałów w postaci łusek cebuli
Cholestatyczny wariant sarkoidozy	Różnice w częstotliwości są nieobecne Murzyni cierpią na miskę Itchy Wysokie poziomy amorficznej surowicy w surowicy Zmiany w zdjęciach RTG klatki piersiowej	Brak	Duża liczba granulek Umiarkowane zmiany w drogach żółciowych
autoimmunologiczne holangiopatiya	Kobiety częściej chorują Wysoki poziom FS w surowicy Wysokie miano AHA w surowicy	Brak	Uszkodzenie dróg żółciowych Komórki limfocytów Mała stopniowa martwica
Reakcje cholestatyczne na leki	Anamneza Rozwój w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania leku Ostry początek	Brak	Infiltracja dróg w portalu z mononuklearami, czasami eozynofilami; tworzenie się granulek i infiltracja tłuszczów

[39], [40], [41], [42], [43]

Leczenie pierwotna marskość żółciowa

Cele leczenia obejmują zatrzymanie lub odwrotny rozwój patologicznych zmian w wątrobie, leczenie powikłań (przewlekła cholestaza i niewydolność wątroby) i, ostatecznie, przeszczep wątroby. Należy wykluczyć stosowanie alkoholu i innych leków hepatotoksycznych. Kwas ursodeoksycholowy (4,3-5 mg / kg doustnie 2 razy dziennie lub 3,25-3,75 mg / kg doustnie 4 razy dziennie podczas posiłków) zmniejsza uszkodzenie wątroby, przedłuża oczekiwaną długość życia i opóźnia czas transplantacji wątroby . Około 20% pacjentów po 4 miesiącach leczenia nie ma poprawy parametrów biochemicznych; choroba u tych pacjentów prawdopodobnie postępuje, a po kilku latach będą wymagać transplantacji wątroby. Inne leki oferowane w ramach leczenia nie poprawiają ogólnego wyniku klinicznego ani nie dają niespójnych wyników; takie leki obejmują glukokortykoidy, penicyloaminę, kolchicynę, metotreksat, azatioprynę, cyklosporynę i chlorambucyl.

Świąd skóry może być kontrolowany przez cholestyraminę (6-8 g doustnie 2 razy dziennie). Niektórzy pacjenci ze świądem mają pozytywny efekt przy leczeniu kwasem ursodeoksycholowym i UFO; w innych, podczas przyjmowania rifampiny lub antagonistów opiatowych, na przykład naltreksonu. Zaburzenia wchłaniania tłuszczu może wymagać suplementacji wapnia i witaminy A, D, E i K. W preparatach wapnia osteoporozy należy dodać witaminę D, terapię fizyczną, bisfosfoniany, estrogen lub raloksyfenu. Na późniejszych etapach konieczne staje się leczenie nadciśnienia wrotnego lub marskości wątroby.

Transplantacja wątroby prowadzi do doskonałych wyników. Powszechnym wskazaniem jest dekompensacja choroby wątroby: powtarzające się krwawienia z żylaków, opornych wodobrzusza, ciężkiego świądu skóry i encefalopatii wątrobowej. Przeżycie w ciągu roku po transplantacji wątroby przekracza 90%; ponad 5 lat więcej niż 80%. Pierwotna marskość żółciowa powraca u około 15% pacjentów w ciągu pierwszych kilku lat, chociaż dane te nie mają znaczenia klinicznego.

Objawowe leczenie

Objawowe leczenie pierwotnej marskości wątroby w przewodzie żółciowym jest przeprowadzane w celu ograniczenia swędzenia i stwardnienia wątroby.

Utrata witaminy D i wapnia z powodu niewystarczającego spożycia żółci w jelicie prowadzi do osteomalacji, w celu wyeliminowania dodatkowo przepisanej witaminy D i wapnia. O wiele bardziej powszechna i znacznie ważniejsza jest osteoporoza. Nie nadaje się do leczenia, ale jednak wymaga powołania wapnia, nasłonecznienia i zwiększenia poziomu aktywności fizycznej. Można prowadzić kursy hormonalnej terapii zastępczej, chociaż zwiększa się ryzyko zachorowania na raka piersi. Leczenie kalcytoniną było nieskuteczne.

Leki immunosupresyjne

Ich skuteczność jest niska, znacznie niższa niż w przypadku autoimmunologicznego przewlekłego aktywnego zapalenia wątroby, w którym wyznaczenie kortykosteroidów prowadzi do znacznej poprawy. Pokazano nieskuteczność azatiopryny, penicyloaminy i chlorambucilu. Zastosowanie kortykosteroidów może zmniejszać objawy kliniczne i poprawiać parametry biochemiczne, ale wiąże się ze zwiększoną resorpcją kości, a zatem ich stosowanie jest niepożądane.

W małych badaniach wykazano, że cyklosporyna A łagodzi objawy i poprawia wyniki biochemiczne. Te biopsje wątroby wskazują na spowolnienie postępu choroby. Stosowanie tego leku ogranicza się do jego działania nefrotoksycznego i nadciśnieniowego; długoterminowe przyjęcie jest niebezpieczne.

Metotreksat w dawce 15 mg doustnie raz w tygodniu pomaga również zmniejszyć nasilenie objawów i obniżenie poziomu fosfatazy alkalicznej i bilirubiny w surowicy. Biopsja wątroby wykazuje zmniejszenie stanu zapalnego. Indeks prognozy Mayo się nie zmienia. Wśród działań niepożądanych obserwowano tendencję do zmniejszania liczby krwinek białych i płytek krwi, co wskazuje na odwracalną mielotoksyczność. W 12-15% przypadków rozwija się śródmiąższowe zapalenie płuc, które po zaprzestaniu leczenia i kortykosteroidach ulega odwróceniu. Metotreksat ma niewielki wpływ na przeżycie. Wpływ leku na przebieg pierwotnej marskości żółciowej jest bardzo zróżnicowany. Ogólnie, przy tej chorobie, przepisać lek nie powinien; jest stosowany tylko w trwających badaniach klinicznych.

Kolchicyna hamuje syntezę kolagenu i wzmacnia jego zniszczenie. U pacjentów z pierwotną marskością żółciową lek poprawia syntetyczną funkcję wątroby, ale nie wpływa na przeżycie. Kolchicyna - niedrogi lek i prawie żadnych skutków ubocznych, ale jego skuteczność w pierwotnej marskości żółciowej należy uznać za minimalną.

Kwas ursodeoksycholowy to nietoksyczny wątrobowy hydrofilowy kwas żółciowy, który zmniejsza możliwą hepatotoksyczność endogennych kwasów żółciowych. Jest kosztowny, stosowany w całkowitej dawce 13-15 mg na 1 kg masy ciała 2 razy dziennie: po kolacji i po kolacji. Badanie placebo przeprowadzone we Francji wykazało, że kwas ursodeoksycholowy spowalnia postęp choroby, zwiększa przeżycie i zmniejsza potrzebę transplantacji wątroby. Zmniejsza się poziom bilirubiny w surowicy. Przy wysokim poziomie wyjściowym stężenia bilirubiny i marskości wątroby wyniki leczenia były gorsze. Badanie przeprowadzone w Kanadzie wykazało mniej zachęcające wyniki: stężenie bilirubiny w surowicy spadło, poprawiły się wskaźniki biochemiczne, ale objawy kliniczne, histologiczny obraz wątroby, przeżycie lub czas trwania leczenia przed przeszczepem wątroby nie zmienił się. W badaniu przeprowadzonym w klinice Mayo, w którym stosowano placebo, pacjenci otrzymujący kwas ursodeoksycholowy wykazywali tylko nieznaczny wzrost czasu podwojenia stężenia bilirubiny w surowicy. Obraz histologiczny w wątrobie nie zmienił się. We wcześniejszych stadiach choroby wyniki były lepsze. Metaanaliza wyników wszystkich badań na ten temat ujawniła znaczny, ale niewielki wzrost oczekiwanej długości życia i czasu leczenia przed przeszczepieniem wątroby. Kwas ursodeoksycholowy w leczeniu pierwotnej marskości żółciowej nie może być uznany za panaceum. Niemniej jednak należy go przepisać wszystkim pacjentom, z wyjątkiem pacjentów w fazie końcowej, u których planuje się przeszczepienie wątroby. Trudno jest podjąć decyzję, czy leczyć kwas ursodeoksycholowy u pacjentów we wczesnych, bezobjawowych stadiach; decyzja podejmowana jest indywidualnie, biorąc pod uwagę koszty leczenia.

Leczenie skojarzone z niższymi dawkami leków może być bardziej skuteczne, na przykład, można połączyć kolchicynę i kwas ursodeoksycholowy lub kwas ursodeoksycholowy i metotreksat.

Obecnie nie ma wystarczająco skutecznej swoistej terapii pierwotnej marskości żółciowej. We wczesnych stadiach choroby, pewna poprawa wynika z zastosowania kwasu ursodeoksycholowego.

Przeprowadzone badania miały wiele niedoborów, były krótkie, obejmowały niewielką liczbę pacjentów. W przypadku choroby o tak długim i zmiennym przebiegu trudno jest wykryć statystycznie znaczące długotrwałe skutki jakichkolwiek efektów. W każdym badaniu należy podać liczbę pacjentów w każdej grupie. We wczesnych, bezobjawowych stadiach choroby pacjenci z dobrym zdrowiem wcale nie potrzebują leczenia. Przy niekorzystnym rokowaniu i dalekosiężnej chorobie, wpływ leczenia jest również mało prawdopodobny. Badanie powinno obejmować grupy w pośrednich stadiach choroby. Przy ocenie skuteczności dowolnych metod leczenia konieczne jest wykorzystanie wyników dużych, kontrolowanych badań klinicznych.

Krwawienie z żylaków o przedłużonych żylakach może rozwinąć się we wczesnym stadium, nawet przed rozwojem prawdziwej marskości guzowatej. Nie jest zatem zaskakujące, że przewodzenie przetokom portokawicznym u takich pacjentów ma pozytywny wpływ. Encefalopatia wątroby rzadko rozwija się. Szczególnie korzystne są wyniki leczenia pacjentów z grup niskiego ryzyka. W niektórych przypadkach, skutecznie wewnątrzpęcherzykowe przetoki portosystemowe za pomocą stentów.

Kamienie żółciowe, jeśli nie powodują silnego bólu lub nie znajdują się we wspólnym przewodzie żółciowym, nie powinny być usuwane. Wskazania do cholecystektomii występują bardzo rzadko, pacjent nie jest dobrze tolerowany.

Transplantacja wątroby

Przeszczep wątroby jest wskazany w przypadku istotnego zmniejszenia aktywności pacjenta, gdy praktycznie nie jest w stanie wyjść z domu. Wskazania do transplantacji wątroby to także leczyć swędzenie, wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwawienie z żylaków przełyku, nawracające infekcje. Transplantacja jest skuteczniejsza i ekonomicznie bardziej opłacalna, jeśli jest produkowana we wczesnych stadiach choroby. Prawdopodobnie pacjenci powinni zostać skierowani do centrum transplantacji wątroby przy stężeniu bilirubiny w surowicy wynoszącym 150 μmol / l (9 mg%).

Przeżywalność w transplantacji znacznie wzrosła. Roczne przeżycie po transplantacji wątroby wynosi 85-90%, a 5-letnie przeżycie osiąga 60-70%. W 25% przypadków konieczne jest wykonanie drugiego przeszczepu, zwykle z powodu rozwoju zespołu zanikających dróg żółciowych. Po operacji stan pacjentów często znacznie się poprawia.

Chociaż miano AMA zmniejsza się w pierwszych kilku miesiącach, to następnie wzrasta ponownie. Prawdopodobnie choroba powraca w wyniku zmian w przeszczepionej wątrobie. W jednej grupie histologiczne objawy nawrotu choroby 1 rok po transplantacji ujawniły się u 16% pacjentów. Objawy choroby są zwykle nieobecne, chociaż niektórzy pacjenci mają swędzenie.

W ciągu pierwszych 1-3 miesięcy obserwuje się spadek gęstości kości, co może mieć katastrofalne konsekwencje. Prawdopodobnie przyczyną osteoporozy jest odpoczynek w łóżku i leczenie kortykosteroidami. Po 9-12 miesiącach po transplantacji rozpoczyna się tworzenie nowej kości i wzrost jej gęstości.

Cholipatia immunologiczna

Niemal 5% pacjentów z początkiem choroby, przypominającymi pierwotną marskość żółciową, AMA w surowicy, nie są wykrywane. W tym samym czasie wysokie miana AHA i przeciwciała przeciwko aktynie znajdują się w surowicy. Objawy kliniczne choroby są zwykle nieobecne. Zmiany histologiczne w wątrobie odpowiadają wzorowi pierwotnej marskości żółciowej. Powołanie prednizolonu prowadzi do pewnej poprawy parametrów klinicznych i biochemicznych. Histologicznie, obserwuje się zmniejszenie stanu zapalnego w wątrobie, ale uszkodzenie dróg żółciowych utrzymuje się, a poziom GGTP w surowicy jest bardzo wysoki. Choroba w tych przypadkach jest połączeniem pierwotnej marskości żółciowej i autoimmunologicznego przewlekłego zapalenia wątroby.

Prognoza

Przebieg pierwotnej marskości żółciowej w przypadku braku objawów jest nieprzewidywalny, co powoduje znaczne trudności w rozpoznaniu choroby u pacjenta i członków jego rodziny. W niektórych przypadkach objawy nie rozwijają się wcale, inne wykazują postępujące pogorszenie. Obecnie pacjenci z pierwotną marskością żółciową w fazie końcowej za pomocą transplantacji wątroby ratują życie.

Żywotność z bezobjawowym przepływem pierwotnej marskości żółciowej nie zmniejsza się w porównaniu z indeksem w populacji. Czas wystąpienia objawów opisanych w literaturze jest bardzo różny, co prawdopodobnie wynika z charakterystyki badanych grup pacjentów i metod badań. Czas trwania choroby zależy od czasu postawienia diagnozy. W wyspecjalizowanych ośrodkach, na przykład w Klinice Mayo lub Royal Free Hospital, zwykle obserwuje się pacjentów z zaawansowanymi stadiami choroby, więc prawdopodobieństwo ich klinicznych objawów jest większe niż u pacjentów w centrach regionalnych, na przykład w Oslo lub w Newcastle. Ogólnie objawy kliniczne u pacjentów z bezobjawową pierwotną marskością żółciową rozwijają się po 2-7 latach.

W przypadku objawów klinicznych szczególnie ważne jest przewidywanie, ponieważ pozwala określić optymalny czas dla przeszczepienia wątroby. Jeśli poziom bilirubiny w surowicy stale przekracza 100 μmol / l (6 mg%), wówczas długość życia pacjenta nie przekroczy 2 lat. Ponadto przeżywalność zmniejsza się w przypadku objawów klinicznych, u pacjentów w podeszłym wieku z hepatosplenomegalią, wodobrzusza i poziomu albuminy w surowicy poniżej 435 μmol / L (3 g%). Rokowanie jest gorsze, jeśli badanie histologiczne ujawni martwicę krokową, cholestazę, mostkowe zwłóknienie i marskość.

Żylaki rozwijają się u 31% pacjentów średnio po 5,6 roku, a 48% z nich następnie krwawi. Prawdopodobieństwo żylaków jest wyższe przy wysokim stężeniu bilirubiny w surowicy i wyraźnych zmianach histologicznych. Jeśli wykryje się żylaki przełyku, wskaźnik przeżycia w ciągu roku wynosi 83%, aw ciągu 3 lat - 59%. Po pierwszym krwawieniu wskaźnik przeżywalności w ciągu roku wynosi 65%, a przez 3 lata - 46%.

Żaden model nie może dokładnie ocenić przeżycia indywidualnego pacjenta. Modele te nie uwzględniają wielu czynników, które odzwierciedlają dynamikę choroby. Nie są w stanie przewidzieć zagrażających życiu nagłych powikłań, takich jak krwawienie z żylaków.

Stadium końcowe trwa około 1 roku i charakteryzuje się szybkim zaostrzeniem żółtaczki w tle zniknięcia zarówno czerniaka, jak i swędzenia. Zmniejsza się poziom albuminy i cholesterolu całkowitego w surowicy. Rozwiń obrzęk i wodobrzusze. W fazie końcowej występują epizody encefalopatii wątrobowej z trudnym do zatrzymania krwawieniem, zwykle z żylaków przełyku o rozszerzonych żylakach. Przyczyną zgonu może być także współistniejąca infekcja, czasami sepsa wywołana przez bakterie Gram-ujemne.

Pierwotna marskość żółciowa zwykle postępuje do stadium końcowego w ciągu 15-20 lat, chociaż terminy te różnią się. Pierwotna żółta marskość wątroby nie może wpływać na jakość życia przez wiele lat. U pacjentów z bezobjawowym przebiegiem choroby objawy kliniczne pojawiają się zwykle w ciągu 2-7 lat, ale mogą pojawić się w ciągu 10-15 lat. Po pojawieniu się objawów klinicznych średnia oczekiwana długość życia wynosi 10 lat. Szybka predykcyjną progresji choroby jest szybki wzrost objawów progresji zmian histologicznych w wieku starszych pacjenta, występowanie obrzęków, obecność chorób autoimmunologicznych i związanych z nimi zmian w zakresie stężenia bilirubiny, albumin, lub MF MHO. Rokowanie jest niekorzystne, gdy swędzenie znika, karkoczaki kurczą się i obniżają poziom cholesterolu w surowicy.

Pierwotna żółta marskość wątroby jest autoimmunologiczną chorobą wątroby charakteryzującą się stopniowym niszczeniem wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych prowadzących do cholestazy, marskości wątroby i niewydolności wątroby. Pacjenci patrząc normalnie żadnych skarg, ale mogą narzekać na zmęczenie, lub mogą wykazywać objawy cholestazy (np, świąd, steatorrhea) i marskość wątroby (np nadciśnienie wrotne, wodobrzusze). Badania laboratoryjne wskazują na cholestazę, podwyższone poziomy IgM i obecność charakterystycznych przeciwciał przeciwmitochondrialnych w surowicy. Biopsja wątroby jest zwykle konieczna, aby zweryfikować diagnozę i etap procesu. Leczenie obejmuje kwas ursodeoksycholowy, cholestyraminę (ze świądem), dodatkowo witaminy rozpuszczalne w tłuszczach i postęp choroby - przeszczep wątroby.

[44]