Toczeń rumieniowaty i toczniowe zapalenie nerek

Toczeń rumieniowaty układowy jest najczęstszą chorobą z grupy rozproszonych chorób tkanki łącznej, rozwijającą się na podstawie genetycznej niedoskonałości układu odpornościowego i charakteryzującą się produkcją szerokiej gamy autoprzeciwciał przeciwko składnikom jądra komórkowego i cytoplazmy, zaburzeniem więzi komórkowej odporności, prowadzącym do rozwoju zapalenia kompleksów immunologicznych.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologia

Częstość występowania tocznia rumieniowatego układowego w krajach europejskich wynosi 40 na 100 000 ludności, a zapadalność wynosi 5-7 przypadków na 100 000 ludności, a liczby te zależą od rasy, wieku i płci. Ponad 70% pacjentów zapada na chorobę w wieku 14-40 lat, szczyt zapadalności przypada na 14-25 lat. Toczeń rumieniowaty układowy rozwija się u kobiet w wieku rozrodczym 7-9 razy częściej niż u mężczyzn.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Przyczyny toczeń rumieniowaty i toczniowe zapalenie nerek.

Przyczyna tocznia rumieniowatego układowego jest nieznana. Obecnie uważa się, że jest to choroba wielogenowa, ponieważ zidentyfikowano szereg czynników (genetycznych, seksualnych, środowiskowych), które odgrywają rolę w rozwoju zaburzeń odporności leżących u podłoża tej choroby.

• Znaczenie czynników genetycznych potwierdzają rasowe cechy choroby, wysoka częstość rozwoju patologii u osób z określonymi haplotypami układu HLA, jej wysokie rozpowszechnienie wśród krewnych chorych, a także u osób z niedoborem wczesnych składników układu dopełniacza (zwłaszcza składnika C2).
• Rola hormonów płciowych w etiologii jest potwierdzona znaczną przewagą kobiet wśród chorych na toczeń rumieniowaty układowy, co jest związane ze zdolnością estrogenów do hamowania tolerancji immunologicznej i usuwania krążących kompleksów immunologicznych przez fagocyty jednojądrowe. Znaczenie hiperestrogenemii jest podkreślane przez wysoką częstość występowania i zaostrzeń tocznia rumieniowatego układowego w czasie ciąży i po porodzie, a także niedawny wzrost częstości występowania u kobiet w okresie pomenopauzalnym stosowania hormonalnej terapii zastępczej lekami zawierającymi estrogeny.
• Spośród czynników środowiskowych największe znaczenie ma promieniowanie ultrafioletowe (początek lub zaostrzenie choroby po nasłonecznieniu). Przyczyna tego jest niejasna, ale zakłada się, że uszkodzenie skóry spowodowane narażeniem na to promieniowanie zwiększa ekspresję autoantygenów, a zatem odpowiedź immunologiczną.
• Do innych czynników zewnętrznych, które często powodują rozwój choroby zalicza się leki (hydralazyna, izoniazyd, metyldopa) oraz zakażenia (w tym wirusowe).

Toczniowe zapalenie nerek jest typowym zapaleniem nerek z kompleksami immunologicznymi, którego mechanizm rozwoju odzwierciedla patogenezę tocznia rumieniowatego układowego jako całości. W toczniu rumieniowatym układowym dochodzi do poliklonalnej aktywacji komórek B, która może być spowodowana zarówno pierwotnym defektem genetycznym, jak i dysfunkcją limfocytów T oraz zmniejszeniem stosunku komórek CD4 ⁺ - i CD8 ^{+ -}. Wyraźnej aktywacji limfocytów B towarzyszy produkcja szerokiego zakresu autoprzeciwciał (głównie do białek jądrowych i cytoplazmatycznych) z późniejszym tworzeniem kompleksów immunologicznych.

Największe znaczenie w patogenezie zapalenia nerek w przebiegu tocznia mają przeciwciała przeciwko dwuniciowemu (natywnemu) DNA, które korelują z aktywnością zapalenia nerek i występują zarówno w krążących, jak i stałych kompleksach immunologicznych w kłębuszkach nerkowych.

Produkcja przeciwciał przeciwko DNA, które nie występuje w wolnej formie poza komórkami (w połączeniu z histonami tworzy nukleosomy w obrębie złożonej struktury chromatyny jądrowej) i tym samym jest niedostępne dla układu odpornościowego, staje się możliwa dzięki utracie tolerancji immunologicznej na własny antygen. Zjawisko to z kolei wiąże się z zaburzeniem procesu apoptozy – fizjologicznego usuwania starych i uszkodzonych komórek. Zaburzona apoptoza prowadzi do pojawienia się wolnych nukleosomów, które w wyniku wadliwej fagocytozy, wraz z innymi składnikami jąder martwych komórek, przedostają się do środowiska pozakomórkowego i stymulują układ odpornościowy do produkcji autoprzeciwciał (głównie przeciwciał przeciwko nukleosomom, z których część to przeciwciała przeciwko DNA).

Oprócz przeciwciał przeciwko DNA wyróżnia się szereg autoprzeciwciał przeciwko różnym strukturom komórkowym, których rola w patogenezie tocznia rumieniowatego układowego nie jest równa. Niektóre z nich mają wysoką swoistość i patogenność. W szczególności przeciwciała anty-Sm są patognomoniczne dla tocznia rumieniowatego układowego w ogóle i uważa się, że służą jako wczesny przedkliniczny marker choroby, a przeciwciała anty-Ro i anty-Clq są związane z ciężkim uszkodzeniem nerek. Obecność przeciwciał antyfosfolipidowych jest związana z rozwojem zespołu antyfosfolipidowego w toczniu rumieniowatym układowym (patrz „Uszkodzenie nerek w zespole antyfosfolipidowym”).

Złogi kompleksów immunologicznych w kłębuszkach nerkowych powstają w wyniku lokalnego powstawania lub odkładania krążących kompleksów immunologicznych. Na powstawanie złogów wpływa wielkość, ładunek, chciwość kompleksów immunologicznych, zdolność mezangium do ich eliminacji oraz lokalne czynniki hemodynamiczne wewnątrznerkowe. Liczba i lokalizacja złogów immunologicznych oraz nasilenie reakcji zapalnej w kłębuszkach mają pewne znaczenie. Poprzez powodowanie aktywacji układu dopełniacza kompleksy immunologiczne promują migrację monocytów i limfocytów do kłębuszków, które wydzielają cytokiny i inne mediatory zapalne, które aktywują kaskadę krzepnięcia, proliferację komórkową i akumulację macierzy zewnątrzkomórkowej.

Oprócz kompleksów immunologicznych, w postępie zapalenia nerek toczniowego rolę odgrywają inne czynniki patogenetyczne: uszkodzenie śródbłonka przez przeciwciała antyfosfolipidowe z późniejszym zaburzeniem produkcji prostacykliny i aktywacją płytek krwi, co prowadzi do mikrozakrzepicy naczyń włosowatych kłębuszków nerkowych, nadciśnienie tętnicze (którego nasilenie jest spowodowane aktywnością zapalenia nerek toczniowego) i hiperlipidemia w obecności zespołu nerczycowego. Czynniki te przyczyniają się do dalszego uszkodzenia kłębuszków nerkowych.

[ 8 ], [ 9 ]

Objawy toczeń rumieniowaty i toczniowe zapalenie nerek.

Objawy zapalenia nerek wywołanego toczniem są wielopostaciowe i stanowią kombinację różnych objawów, z których część jest charakterystyczna dla tocznia rumieniowatego układowego.

• Podwyższona temperatura ciała (od stanu podgorączkowego do wysokiej gorączki).
• Zmiany skórne: najczęściej występują rumień twarzy w formie „motyla”, wysypki krążkowe, jednak możliwe są także wysypki rumieniowe w innych lokalizacjach, a także rzadsze rodzaje zmian skórnych (wysypki pokrzywkowe, krwotoczne, grudkowo-martwicze, siateczkowate lub dendrytyczne sinienie z owrzodzeniem).
• Uszkodzenia stawów objawiają się najczęściej poliartralgią i zapaleniem małych stawów rąk, rzadko towarzyszą im deformacje stawów.
• Zapalenie błon surowiczych (zapalenie opłucnej, zapalenie osierdzia ).
• Zapalenie naczyń obwodowych: choroba naczyń włosowatych opuszków palców, rzadziej dłoni i podeszew stóp, zapalenie warg (zapalenie naczyń wokół czerwonej obwódki warg), enanthema błony śluzowej jamy ustnej.
• Uszkodzenia płuc: włókniejące zapalenie pęcherzyków płucnych, niedodma krążkowa, wysokie położenie przepony, prowadzące do rozwoju restrykcyjnej niewydolności oddechowej.

Komplikacje i konsekwencje

Proces patologiczny obejmuje skórę, stawy, błony surowicze, płuca, serce, ale największym zagrożeniem dla życia pacjentów jest uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego i nerek. Klinicznie uszkodzenie nerek (nefropatia toczniowa) jest wykrywane u 50-70% pacjentów.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Diagnostyka toczeń rumieniowaty i toczniowe zapalenie nerek.

Biorąc pod uwagę kompleksowy obraz kliniczny tocznia rumieniowatego układowego, rozpoznanie toczniowego zapalenia nerek praktycznie nie sprawia trudności.

Rozpoznanie ustala się na podstawie spełnienia co najmniej 4 z 11 kryteriów diagnostycznych Amerykańskiego Towarzystwa Reumatologicznego (1997).

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Leczenie toczeń rumieniowaty i toczniowe zapalenie nerek.

Leczenie tocznia rumieniowatego i zapalenia nerek toczniowego zależy od aktywności choroby, odmiany klinicznej i morfologicznej zapalenia nerek. Biopsja nerki jest konieczna do określenia cech zmian morfologicznych w celu doboru odpowiedniej terapii, a także oceny rokowania choroby. Terapia powinna odpowiadać aktywności choroby: im wyższa aktywność i cięższe objawy kliniczne i morfologiczne choroby, tym wcześniej należy przepisać aktywną terapię. Znaczny postęp w leczeniu zapalenia nerek toczniowego został osiągnięty w ciągu ostatnich 20 lat dzięki opracowaniu złożonych schematów terapeutycznych, obejmujących głównie dwie grupy leków.

Prognoza

W ostatnich dekadach największy wpływ na przebieg i rokowanie tocznia rumieniowatego układowego i zapalenia nerek toczniowego wywarła terapia immunosupresyjna. Zastosowanie najpierw glikokortykosteroidów, a następnie leków cytostatycznych doprowadziło do wzrostu 5-letniego wskaźnika przeżywalności chorych na toczeń rumieniowaty układowy w ogóle z 49 do 92% (1960-1995), chorych na zapalenie nerek toczniowe - z 44 do 82%, w tym w najcięższej, IV klasie - z 17 do 82%.

Głównymi czynnikami niekorzystnego rokowania nerkowego u pacjentów z zapaleniem nerek Yulchanochny są podwyższone stężenie kreatyniny we krwi na początku choroby i nadciśnienie tętnicze. Dodatkowe czynniki prognostyczne obejmują długi czas trwania zapalenia nerek, opóźnione leczenie immunosupresyjne, wysoką białkomocz lub zespół nerczycowy, trombocytopenię, hipokomplementemię, niski hematokryt, wystąpienie układowego tocznia rumieniowatego w dzieciństwie lub w wieku powyżej 55 lat, a także rasę negroidalną, palenie, płeć męską i niski status społeczny. Odpowiedź na leczenie immunosupresyjne, określana po roku na podstawie poziomu białkomoczu i stężenia kreatyniny we krwi, służy jako wygodny wskaźnik w ocenie długoterminowego rokowania nerkowego.

Przyczynami zgonów u chorych na toczniowe zapalenie nerek są niewydolność nerek, a także zakażenia, w tym sepsa, choroby naczyniowe (choroba wieńcowa, powikłania naczyniowo-mózgowe), powikłania zakrzepowo-zatorowe, częściowo związane z zespołem antyfosfolipidowym.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]