Rak nerki

Rak nerki jest 10. najczęściej występującym nowotworem złośliwym i ustępuje jedynie rakowi prostaty pod względem tempa wzrostu. Częstość występowania raka nerkowokomórkowego osiąga szczyt w wieku 70 lat. Mężczyźni chorują na tę chorobę dwa razy częściej niż kobiety.

[ 1 ]

Epidemiologia

Rak nerki jest najczęstszą chorobą onkologiczną tkanki nerkowej. Guzy miedniczki nerkowej i mięsaki (guzy Wilmsa) są rzadkie. Te ostatnie dotyczą tylko dzieci, przy czym do 90% guzów Wilmsa diagnozuje się u pacjentów poniżej 5 roku życia.

Co roku na świecie rejestruje się 189,1 tys. nowych przypadków tej choroby (2,2% wśród nowotworów złośliwych u mężczyzn i 1,5% u kobiet) i 91,1 tys. zgonów. Średni wiek zarażonych wynosi 61,4 lat, a zmarłych 66 lat.

Wcześniej zakładano, że rak nerki pochodzi z nadnerczy, dlatego tę kategorię nowotworów nazywano hipernerczakami. Obecnie zwyczajowo wyróżnia się kilka typów raka nerki. Najczęstszym (w 70-80% przypadków raka nerki) jest typ jasnokomórkowy (niebrodawkowaty) (clear-cell RCC). Przyjmuje się, że jasnokomórkowy rak nerki powstaje z proksymalnych części kanalików nerkowych.

Innym typowym rodzajem raka nerki (10-15% przypadków) jest rak brodawkowaty nerki; wiele postaci brodawkowatych raka nerki charakteryzuje się stosunkowo korzystnym przebiegiem. Guzy chromofobowe stanowią 5% nowotworów nerki i również charakteryzują się dobrym rokowaniem. Raki części zbiorczych kanalików nerkowych są dość rzadkie (mniej niż 1% przypadków raka nerki) i stanowią najbardziej agresywny typ nowotworów w tej lokalizacji.

Rak nerkowokomórkowy stanowi około 3% wszystkich nowotworów u dorosłych. Częstość występowania raka nerki wzrasta o około 2,5% rocznie. Indywidualne ryzyko zachorowania na raka nerki wynosi 0,8-1,4%, w zależności od płci i obecności czynników ryzyka. Wzrost zachorowań na raka nerki jest przynajmniej częściowo spowodowany powszechnym wprowadzeniem metod badań objętościowych (diagnostyka ultrasonograficzna, tomografia komputerowa, jądrowy rezonans magnetyczny), które umożliwiają wykrywanie małych, bezobjawowych nowotworów. Jednak częstość występowania zaawansowanych postaci raka nerki również nadal wzrasta, co wskazuje na istnienie „prawdziwego” wzrostu zachorowań.

Najwyższą zapadalność na raka nerki obserwuje się w Ameryce Północnej i Skandynawii. Rzadkie występowanie raka nerki jest typowe dla Ameryki Południowej, Azji i Afryki. Mężczyźni chorują na raka nerki około dwa razy częściej niż kobiety. Szczyt zapadalności przypada na wiek 50-70 lat; ze względu na dziedziczny charakter patogenezy rak nerki może wystąpić znacznie wcześniej, często u osób poniżej 40 roku życia.

Na całym świecie częstość występowania raka nerki waha się między około 2,0 a 12,0 na 100 000 osób. Wysokie wskaźniki są typowe dla rozwiniętych krajów Ameryki i Europy, a niskie wskaźniki są typowe dla Azji, w tym Japonii, Indii i Chin.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Przyczyny rak nerki

Wiele badań poświęcono rakowi nerki, ale etiologia tego typu nowotworu jest nadal niejasna. Zidentyfikowano kilka grup czynników ryzyka, które przyczyniają się do rozwoju tego nowotworu.

Znane czynniki ryzyka mogą jedynie częściowo wyjaśnić różnice w częstości występowania raka nerki. Najbardziej powtarzalne dane uzyskano dla palenia: zakłada się, że ten nawyk zwiększa prawdopodobieństwo zachorowania na chorobę około 2 razy, przy czym największe ryzyko występuje u „ciężkich” palaczy. Rak nerki wiąże się również z nadwagą. Zwiększoną częstość występowania raka nerki obserwuje się przy nadużywaniu żywności pochodzenia zwierzęcego, podczas gdy osoby mające tendencję do diety wegetariańskiej rzadziej chorują na raka nerki. Ryzyko zachorowania nieco wzrasta przy stosowaniu estrogenów. Kontakt z różnymi chemikaliami, zwłaszcza w pracy, może również przyczyniać się do rozwoju raka nerki.

Istnieją dowody na związek między obecnością nadciśnienia tętniczego a zwiększonym prawdopodobieństwem rozwoju guza. Ryzyko raka nerki gwałtownie wzrasta w terminalnych stadiach niewydolności nerek; postęp w hemodializie uczynił odpowiednie sytuacje kliniczne zgodnymi z życiem, co doprowadziło do powstania nowej kategorii etiologicznej raka nerki.

Płeć i wiek

Częstość występowania raka nerki zależy od wieku i osiąga szczyt w wieku 70 lat. Mężczyźni chorują na tę patologię dwa razy częściej niż kobiety.

[ 7 ], [ 8 ]

Palenie

Udowodniono, że palenie tytoniu jest jednym z najważniejszych czynników ryzyka rozwoju różnych nowotworów złośliwych, w tym raka nerki. Ryzyko raka nerki u palaczy obu płci wzrasta o 30–60% w porównaniu z populacją osób niepalących.

Co więcej, im więcej papierosów pali się dziennie i im dłużej się pali, tym większe prawdopodobieństwo zachorowania na raka nerki. Kiedy rzucisz palenie, prawdopodobieństwo zachorowania na tę chorobę maleje.

Otyłość i nadwaga

Większość badań potwierdziła niekorzystny wpływ nadmiernej masy ciała na prawdopodobieństwo wystąpienia raka nerki. Otyłość zwiększa częstość występowania raka nerki o 20%. Może to być spowodowane wzrostem stężenia endogennych estrogenów i aktywności biologicznej czynników wzrostu podobnych do insuliny.

Nadciśnienie tętnicze

Zaobserwowano wzrost ryzyka rozwoju raka nerki u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym o 20% z historią 5 lat lub dłużej. Badana jest kwestia wpływu leków przeciwnadciśnieniowych na rozwój procesu złośliwego.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Leki

Wielu autorów wiąże występowanie raka nerki ze stosowaniem leków moczopędnych. Ryzyko rozwoju tej patologii u pacjentów, którzy otrzymywali leki moczopędne z różnych wskazań, wynosi ponad 30%.

Biorąc pod uwagę rolę otyłości jako czynnika ryzyka, oceniono wpływ leków odchudzających na ryzyko raka nerki. Stwierdzono, że leki zawierające amfetaminę znacząco zwiększają ryzyko raka nerki.

Środki przeciwbólowe zawierające fenacetynę przyczyniają się również do rozwoju procesu złośliwego w miąższu nerkowym.

Cukrzyca

W literaturze istnieją dowody na zwiększoną częstość występowania raka nerki u pacjentów z cukrzycą. Bliski związek między cukrzycą, otyłością i nadciśnieniem utrudnia ocenę rzeczywistego wpływu każdej z tych chorób na częstość występowania raka nerki.

Czynniki rozrodcze i hormonalne

Potencjalne znaczenie patogenetyczne czynników hormonalnych w rozwoju raka nerki zostało udowodnione w badaniach na zwierzętach. Receptory hormonów płciowych zostały zidentyfikowane w zdrowych i złośliwych tkankach nerkowych zwierząt. Jednak nie ma wyraźnych dowodów na niekorzystny wpływ estrogenów na ryzyko raka nerki u ludzi.

Dieta

Badania epidemiologiczne wykazały korelację między występowaniem raka nerki a spożyciem mięsa, produktów roślinnych, a także margaryny i masła. Nie zidentyfikowano jednak żadnego wiarygodnego wpływu konkretnych produktów spożywczych na występowanie raka nerki. Możliwe, że znaczenie patogenetyczne leży nie w samych produktach, ale w substancjach powstających w procesie gotowania. Heterocykliczne aminy powstające podczas obróbki cieplnej mięsa mają udowodnione działanie rakotwórcze. Według większości autorów spożywanie warzyw i owoców pomaga zmniejszyć ryzyko zachorowania na raka nerki.

Zawód

Rak nerki nie jest chorobą zawodową. Opublikowano jednak dane na temat zwiększonego ryzyka rozwoju tej patologii u osób zatrudnionych w tkactwie, gumie, produkcji papieru oraz mających kontakt z barwnikami przemysłowymi, pestycydami i solami metali ciężkich.

Dziedziczny rak nerki

Opisano kilka postaci patologii dziedzicznych w powiązaniu z rakiem nerki.

Najbardziej znanym jest zespół von Hippla-Lindaua. Zespół ten opiera się na mutacji linii zarodkowej w genie VHL, o której była mowa powyżej. Badanie patologiczne nerek pacjentów z dziedzicznym uszkodzeniem jednego z alleli VHL pozwala na identyfikację setek, a czasami nawet tysięcy miejsc transformacji złośliwej. Oprócz raka nerki nosiciele zmutowanego genu mogą mieć również nowotwory trzustki, nadnerczy, mózgu itp. Pomimo faktu, że zespół von Hippla-Lindaua stanowi większość dziedzicznych postaci raka nerki, jego częstość występowania w populacji jest stosunkowo niska i wynosi 1 na 40 000 osób.

Co ciekawe, wielu pacjentów z dziedziczną postacią raka nerki ma wrodzoną translokację chromosomu 3p wykrytą nawet podczas rutynowych badań cytogenetycznych. Tacy pacjenci są klasyfikowani jako odrębna grupa, ponieważ ich gen VHL zachowuje nienaruszoną strukturę i nie występują „pozanerkowe” objawy zespołu von Hippel-Lindaua.

Dziedziczny brodawkowaty rak nerkowokomórkowy to rzadka kategoria nowotworów rodzinnych wywołanych przez aktywującą mutację linii zarodkowej w onkogenie. Zespół ten jest spowodowany mikromutacją w onkogenie MET, który koduje receptor kinazy tyrozynowej. Nosiciele aktywowanego allelu MET mają do 3400 mikroraków w nerkach.

Zespół Birt-Hogg-Dube charakteryzuje się nie tylko występowaniem raka nerki chromofobowego i onkocytomów, ale także obecnością licznych guzów mieszków włosowych, a także torbieli oskrzelowo-płucnych, często z towarzyszącą odmą opłucnową. Gen BHD związany z tym zespołem znajduje się na krótkim ramieniu chromosomu 17. Funkcje genu BHD pozostają nieznane do tej pory.

Innym rzadkim typem choroby dziedzicznej jest połączona predyspozycja do mięśniaków gładkich i raka nerek. Zespół ten jest związany z mutacjami w genie hydratazy fumaranu, który koduje enzym w cyklu Krebsa.

Patogeneza

Charakterystyczną cechą portretu molekularnego raka nerki jest możliwość zidentyfikowania głównego zdarzenia genetycznego w patogenezie tej lub innej postaci tej choroby.

W przypadku jasnokomórkowego raka nerki najbardziej charakterystycznym zdarzeniem jest inaktywacja genu VHL (zespół von Hippel-Lindaua). Gen VHL jest w pewnym sensie wyjątkowy: nie ma homologów w ludzkim genomie. Stosunkowo niedawno ustalono, że gen VHL bierze udział w regulacji biochemicznej adaptacji komórki do warunków niedotlenienia. W szczególności białko VHL oddziałuje z podjednostkami alfa tzw. czynników indukowanych niedotlenieniem (HIFI, HIF2), które regulują transkrypcję szeregu genów zaangażowanych w procesy dostarczania komórce tlenu. Gdy VHL jest inaktywowany, komórka wyzwala reakcje adaptacji do niedotlenienia, nawet jeśli natlenienie tkanek pozostaje na normalnym poziomie. W rezultacie obserwuje się nieprawidłową produkcję wielu czynników wzrostu, w tym cząsteczek, które promują zwiększoną angiogenezę.

Mutacyjna aktywacja kinazy tyrozynowej MET jest często obserwowana w brodawkowatym raku nerkowokomórkowym. MET jest receptorem błonowym; jednym ze znanych ligandów MET jest czynnik wzrostu hepatocytów. MET bierze udział w inicjacji kaskad sygnalizacji proliferacyjnej.

Opisano trwałe nieprawidłowości cytogenetyczne w przypadku raka nerki. Najbardziej typową jest utrata krótkiego ramienia chromosomu 3. Patogenetyczne znaczenie tego zjawiska jest przynajmniej częściowo związane z inaktywacją genu VHL zlokalizowanego na chromosomie 3p25. Zakłada się, że w patogenezie raka nerki mogą uczestniczyć również inne geny zlokalizowane w tym samym miejscu chromosomowym. Oprócz delecji 3p w raku nerki obserwuje się pewne inne uszkodzenia chromosomów. Wykrycie takich cech cytogenetycznych może mieć znaczenie w diagnostyce różnicowej typów histologicznych raka nerki. Na przykład brodawkowaty rak nerki charakteryzuje się trisomią chromosomów 7, 16 i 17, a także utratą chromosomu Y; w raku nerki chromofobowym najczęściej obserwuje się monosomie chromosomów 1, 2, 6 i 10.

[ 17 ], [ 18 ]

Objawy rak nerki

Opisane wcześniej objawy raka nerki występują u 15% chorych (ból, krwiomocz i wyczuwalny guz), obecnie rzadkie. Pojawienie się żylaków powrózka nasiennego obserwuje się u 3,3% chorych, nadciśnienie tętnicze - u 15%, zespół uciskowy żyły głównej dolnej ( obrzęk nóg, żylaki powrózka nasiennego, poszerzenie żył podskórnych brzucha, zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych, białkomocz ), spowodowany zakrzepicą guza, oraz powiększone węzły chłonne - u 50% chorych. Rak nerki charakteryzuje się szeroką gamą objawów paraneoplastycznych, do których należą nadciśnienie tętnicze, erytrocytoza, hiperkalcemia, hipertermia, amyloidoza, rozwój niewydolności wątroby przy braku jej ogniska przerzutowego (zespół Staffera). Pojawienie się przerzutów trzewnych powoduje rozwój odpowiadających im objawów. Objawami późnych stadiów są: anemia, wysokie OB, utrata apetytu, spadek masy ciała, osłabienie.

[ 19 ], [ 20 ]

Formularze

Guzy komórek nerkowych:

• rak jasnokomórkowy nerki;
• wielokomorowy rak jasnokomórkowy nerki;
• rak brodawkowaty nerki;
• rak chromofobowy nerki;
• rak kanalików zbiorczych Belliniego;
• rak rdzeniasty nerki;
• nowotwór z translokacją Xp 11;
• rak związany z neuroblastomą;
• rak cewkowy śluzowy i rak wrzecionowatokomórkowy;
• rak nerki (nieklasyfikowany);
• gruczolak brodawkowaty;
• onkocytoma.

Guzy metanerczowe.

Guzy nefroblastyczne.

Guzy mezenchymalne:

• mieszane nowotwory mezenchymalne i nabłonkowe;
• guzy neuroendokrynne;
• nowotwory układu krwiotwórczego i limfatycznego;
• guzy zarodkowe.

Przerzutowy rak nerki.

Klasyfikacja kliniczna raka nerki według TNM (IPRS, 2003)

Obecnie wiele krajów stosuje klasyfikację zaproponowaną przez Międzynarodową Unię Walki z Rakiem (6. edycja), która szczegółowo opisuje zakres procesu nowotworowego w celu określenia taktyki leczenia. W przypadku stosowania klasyfikacji TNM obowiązkowe jest histologiczne potwierdzenie rozpoznania.

T - guz pierwotny:

Tx - niewystarczające dane do oceny guza pierwotnego;

T0 - guz pierwotny nie został określony;

T1 – guz o największym wymiarze do 7 cm, ograniczony do nerki;

• T1a – guz o średnicy 4 cm lub mniejszy;
• T1b – guz ma średnicę większą niż 4 cm, ale mniejszą niż 7 cm;

T2 – guz o największym wymiarze większym niż 7 cm, ograniczony do nerki;

T3 – guz obejmuje duże żyły, nadnercza lub tkanki okołonerkowe, ale nie wykracza poza powięź Geroty;

• T3a – naciek nowotworowy na nadnercze lub tkankę okołonerkową w obrębie powięzi Geroty;
• T3b – guz nacieka do żyły nerkowej lub żyły głównej dolnej;
• T3c – guz nacieka do żyły głównej dolnej powyżej przepony;

T4 – guz wykracza poza powięź Geroty.

N - węzły chłonne regionalne:

• Nx - nie można ocenić węzłów chłonnych regionalnych;
• N0 - brak przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych; N1 - przerzut w jednym węźle chłonnym;
• N2 – przerzuty w więcej niż jednym regionalnym węźle chłonnym.

M - przerzuty odległe:

• Mx - nie można ocenić przerzutów odległych;
• M0 - brak przerzutów odległych;
• M1 - przerzuty odległe.

G - klasyfikacja histologiczna:

• Gx - nie można ocenić stopnia zróżnicowania;
• G1 - nowotwór wysoce zróżnicowany;
• G2 - nowotwór średnio zróżnicowany;
• G3-4 – nowotwór słabo zróżnicowany/niezróżnicowany.

Grupowanie według stadiów: Stadium I T1 N0 M0 Stadium 11 T2 N0 M0 Stadium 111 T3 N0 M0 T1, T2, T3 N1 M0 Stadium IV T4 N0, N1 M0 Dowolne T N2 M0 Dowolne T Dowolne N M1.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Diagnostyka rak nerki

Najczęściej guz nerki wykrywa się za pomocą USG. Pomimo wysokiej wartości diagnostycznej USG, to ostatnie zawsze powinno być uzupełnione o TK, główną metodę diagnostyki zmian objętościowych nerek. MRI wykonuje się u pacjentów z alergią na środki kontrastowe zawierające jod, przewlekłą niewydolnością nerek, zakrzepicą guza żyły głównej dolnej oraz w celu potwierdzenia przerzutów do kości. Podczas badania pacjentów z guzami miąższu nerkowego, TK narządów jamy brzusznej, przestrzeni zaotrzewnowej i płuc jest obowiązkową procedurą diagnostyczną mającą na celu identyfikację przerzutów regionalnych i odległych. Skanowanie kości zaleca się pacjentom z odpowiednimi dolegliwościami i/lub zwiększoną aktywnością fosfatazy alkalicznej w surowicy krwi. TK mózgu jest wskazane u pacjentów z objawami neurologicznymi.

[ 24 ]

Leczenie rak nerki

Radykalna nefrektomia pozostaje złotym standardem leczenia miejscowego i miejscowo zaawansowanego raka nerki (T1a-T4N0/+M0). Zabieg ten obejmuje usunięcie nerki en bloc z nadnerczem i przynerczem w obrębie powięzi Geroty w połączeniu z regionalną limfadenektomią. Zakrzepica żylna guza jest wskazaniem do trombektomii, której technika jest określana przez długość skrzepu i stopień jego umocowania do błony wewnętrznej naczynia, a w przypadkach rozprzestrzenienia się guza do prawej części serca, do wsierdzia.

Laparoskopowa radykalna nefrektomia stała się standardem leczenia chorych z kategoriami T1a-T2, umożliwiając spełnienie wszystkich zasad onkologicznych, ale wiążąc się z mniejszym urazem w porównaniu z operacją otwartą.

W przypadku małych guzów stosuje się operacje oszczędzające narząd. Obowiązkowymi wskazaniami do resekcji nerki są znaczne zmniejszenie/brak funkcji wydalniczej, hipoplazja/aplazja nerki przeciwległej lub obustronne zmiany guza; za wskazania względne uważa się zmniejszoną funkcję nerki przeciwległej, wysokie ryzyko pooperacyjnej ostrej niewydolności nerek, wrodzone postacie raka nerki obustronnej z wysokim prawdopodobieństwem wystąpienia guzów metachronicznych w nerce przeciwległej. Wskazaniem elektywnym do interwencji oszczędzającej narząd jest rak nerki w stadium T1a z niezmienioną nerką przeciwległą.

Nefrektomia u pacjentów z guzem mniejszym niż 4 cm może zapewnić beznawrotowe i długoterminowe przeżycie porównywalne z wynikami radykalnej nefrektomii. Wystarczalność nefrektomii w stadium Tib dla guzów o średnicy 4-7 cm jest przedmiotem dyskusji. Jeśli guz zostanie całkowicie usunięty, wielkość marginesu chirurgicznego (z odległością większą niż 1 mm od guza) nie wiąże się z wyższym prawdopodobieństwem nawrotu miejscowego.

Laparoskopowa częściowa nefrektomia może być alternatywą dla otwartej częściowej nefrektomii u ograniczonej liczby pacjentów i powinna być wykonywana przez chirurga doświadczonego w tego typu operacjach. Optymalnymi wskazaniami do tego typu interwencji są małe guzy, przeważnie zlokalizowane poza miąższem.

Zastosowanie dostępu laparoskopowego wiąże się z mniejszym urazem i dobrym efektem kosmetycznym, ale prowadzi do wydłużenia czasu niedokrwienia i zwiększenia częstości powikłań chirurgicznych. Radykalność onkologiczna tych interwencji odpowiada otwartym resekcjom, badane są odległe wyniki z długoterminową obserwacją.

Małoinwazyjne metody leczenia raka nerki (ablacja częstotliwości radiowej, krioablacja, ablacja mikrofalowa, ablacja z użyciem skupionej fali ultradźwiękowej o wysokiej intensywności) mogą stanowić alternatywę dla operacji u starannie wybranych pacjentów. Ablację można zalecić pacjentom z małymi guzami zlokalizowanymi w korze miąższu nerkowego, u których występują przeciwwskazania do operacji, a także pacjentom z guzami mnogimi i/lub obustronnymi. Badane są wyniki technik ablacyjnych.

Nie ma wskazań do terapii adiuwantowej po leczeniu chirurgicznym raka nerki poza ramami protokołów klinicznych. Badana jest skuteczność adiuwantowego szczepienia przeciwnowotworowego przy użyciu leków ukierunkowanych, które mogą potencjalnie poprawić przeżycie bez nawrotu, zwłaszcza u pacjentów z kategorią T3. Terapia adiuwantowa cytokinami (interferon a, interleukina-2) nie wpływa na przeżycie po radykalnej nefrektomii.

Leczenie raka nerki: rozsiany rak nerki (M+)

Wskazania do leczenia chirurgicznego pacjentów z rozsianym rakiem nerki otrzymujących immunoterapię są określone. Wszyscy pacjenci z kategorią M+ i zadowalającym stanem somatycznym są wskazani do nefrektomii. U pacjentów z wieloma przerzutami nefrektomia jest paliatywna. Metaanaliza dwóch badań randomizowanych porównujących nefrektomię w połączeniu z immunoterapią i immunoterapią samą w sobie wykazała przewagę w przeżywalności operowanych pacjentów. Celowość wykonywania paliatywnej nefrektomii u pacjentów otrzymujących terapię celowaną nie została udowodniona i jest obecnie badana.

W przypadku pojedynczych lub pojedynczych przerzutów ich chirurgiczne usunięcie pozwala na wyleczenie pacjenta. Całkowite usunięcie wszystkich ognisk przerzutowych poprawia rokowanie kliniczne w rozsianym raku nerki. Usunięcie przerzutów jest zalecane u pacjentów z ograniczoną liczbą ognisk guza, możliwością ich radykalnego usunięcia chirurgicznego i dobrym stanem somatycznym. Usunięcie przerzutów powinno być również przeprowadzone u pacjentów z resztkowym guzem i ogniskami dostępnymi do usunięcia, które odpowiedziały na wcześniejszą immunoterapię.

Pomimo heteroopornej natury raka nerki, radioterapię można stosować w leczeniu przerzutów do mózgu i zmian kostnych, gdyż może ona znacznie zmniejszyć objawy kliniczne w wyżej wymienionych lokalizacjach.

Gruczolakorak nerkowokomórkowy charakteryzuje się nadmierną ekspresją genu oporności wielolekowej, którego produkt odpowiada za usuwanie substancji toksycznych z komórki, w tym cytostatyków. Pod tym względem rak nerki jest chemiooporny.

Kliniczne obserwacje spontanicznej regresji i wykrycie cytotoksycznych limfocytów T we krwi obwodowej pacjentów z rakiem nerki, a także populacji komórek jednojądrowych naciekających guz, posłużyły jako teoretyczna podstawa do rozważenia raka nerkowokomórkowego jako nowotworu immunogennego, którego leczenie może opierać się na modulacji immunologicznej. Do niedawna wiodącą rolę w leczeniu powszechnych postaci raka nerki odgrywała immunoterapia. Standardem leczenia była terapia z zastosowaniem interferonu-2a i interleukiny-2.

Całkowita odpowiedź na immunoterapię interferonem-a waha się od 10 do 20%. Średnio wynosi ona 15%, a całkowita - 2%. Czas trwania remisji u zdecydowanej większości pacjentów jest krótki i wynosi 6-10 miesięcy, ale u 5-7% pacjentów z całkowitą odpowiedzią na leczenie można osiągnąć długotrwałą remisję. Pomimo wystarczającego doświadczenia w stosowaniu interferonu-a w rozsianym raku nerki, optymalne dawki i schematy jego podawania nie zostały określone. Stosowanie pojedynczych dawek interferonu-a mniejszych niż 3 miliony IU zmniejsza skuteczność. A zwiększenie pojedynczej dawki tej cytokiny do ponad 10 milionów IU nie daje żadnych korzyści. Najczęstszym schematem terapii interferonem-a jest 6 milionów IU podskórnie. 3 razy w tygodniu, przez długi czas.

Całkowita skuteczność interleukiny-2 wynosi 15%, a wskaźniki całkowitej i częściowej remisji wynoszą odpowiednio 7 i 8%. Optymalne dawki interleukiny-2 nie są znane; najczęstszy schemat to 125-250 IU/kg podskórnie. 3 razy w tygodniu, przez długi czas. Największą skuteczność leku obserwuje się przy podawaniu dożylnym, ale wiąże się to z wysoką częstością ciężkich powikłań, a nawet śmiertelnością związaną z jego toksycznością.

W rozsianym raku nerki występują czynniki niekorzystnego rokowania, do których zalicza się stan somatyczny (wskaźnik Karnofsky'ego <80%), wysoką aktywność LDH (1,5-krotnie przekraczającą normę), hiperkalcemię (skorygowany wapń powyżej 10 mg/l), niedokrwistość (Hb poniżej 13 g/l) oraz czas od pierwotnego rozpoznania do rozpoczęcia leczenia systemowego krótszy niż rok. Na podstawie uzyskanych wyników opracowano model prognostyczny MSKCC, który wyróżnia grupę złą (więcej niż trzy czynniki ryzyka, mediana przeżycia 6 miesięcy), umiarkowaną (1-2 czynniki ryzyka, mediana przeżycia 14 miesięcy) i korzystną (brak czynników ryzyka, mediana przeżycia 30 miesięcy). Standardowa terapia cytokinami jest wysoce skuteczna w grupie z dobrym rokowaniem. Jest nieskuteczna u pacjentów z umiarkowanym i nieskuteczna u pacjentów ze złym rokowaniem.

Zastosowanie połączenia cytokin (interferonu A i interleukiny-2) z lekami cytostatycznymi ( fluorouracylem, winblastyną, cyklofosfamidem, doksorubicyną) i retinoidami nie zwiększa skuteczności leczenia.

Lepsze zrozumienie immunologii nowotworów doprowadziło do stworzenia zupełnie nowej generacji szczepionek wykorzystujących komórki dendrytyczne. Te ostatnie są najsilniejszymi komórkami prezentującymi antygen, prezentującymi antygen nowotworowy w kompleksie z białkami głównego kompleksu zgodności tkankowej klasy I limfocytom cytotoksycznym i aktywującymi te ostatnie. Odkrycie antygenu związanego z nowotworem G250, specyficznego dla raka nerki, obecnego w 85% obserwacji w guzie, oraz wyizolowanie peptydu związanego rozpoznawanego przez limfocyty T cytotoksyczne, nadało nowy impuls do stworzenia szczepionek peptydowych C250, które są aktywnie badane.

Zupełnie nowym podejściem jest zastosowanie przeciwciał monoklonalnych do G250, znakowanych radioaktywnym ¹⁵¹ J, które aktywnie gromadzą się w guzach nerek i mogą być stosowane zarówno w celach diagnostycznych, jak i terapeutycznych. Modyfikacja genetyczna szczepionek przeciwnowotworowych umożliwia zwiększenie ich skuteczności. Wprowadzenie ex vivo pewnych sekwencji polinukleotydowych do genomu komórek nowotworowych umożliwia im nabycie zdolności do wytwarzania różnych cytokin, co zwiększa ich immunogenność. Zauważono, że szczepionki stymulujące produkcję czynnika stymulującego kolonie granulocytów i makrofagów indukują powstawanie odpowiedzi immunologicznej przeciwko guzom słabo immunogennym.

Jednym z najbardziej obiecujących obszarów immunoterapii w przypadku guzów litych opornych na inne rodzaje leczenia jest allogeniczny przeszczep komórek macierzystych, który powoduje reakcję przeszczep przeciwko gospodarzowi. Stosowane są techniki niemieloablacyjne, które zapewniają efekt immunosupresyjny wystarczający do allogenicznego przeszczepu bez tłumienia własnej hematopoezy biorcy. Częstość klinicznie wyraźnego efektu takiego leczenia u pacjentów z rozsianym rakiem nerki sięga 53%. Głównym czynnikiem ograniczającym jest wysoka toksyczność, prowadząca do śmiertelności w 12-30% przypadków.

Pojawienie się skutecznych leków ukierunkowanych zmusza nas do stopniowego ponownego rozważenia podejść do leczenia rozsianego raka nerki. Rak komórek nerkowych charakteryzuje się mutacjami genu VHL (Van Hippel-Lindau), co prowadzi do aktywacji patogenezy guza wzdłuż szlaku śródbłonkowego czynnika wzrostu. W związku z tym leki blokujące angiogenezę prowadzą do opóźnienia wzrostu guza w gruczolakoraku nerki.

Prognoza

Rak nerki ma raczej złe rokowanie: 5-letnie przeżycie obserwuje się tylko u 40% pacjentów z guzami nerki, podczas gdy w przypadku innych nowotworów urologicznych (guzy prostaty, pęcherza moczowego) wskaźnik ten wynosi około 20%. Takie statystyki wynikają z faktu, że jedyną skuteczną metodą leczenia raka nerki jest operacja. Rak nerki jest praktycznie niewrażliwy ani na tradycyjną chemioterapię, ani na radioterapię. Czasami rak nerki zachowuje pewną immunogenność, co tłumaczy występowanie spontanicznych remisji, a nawet regresji choroby, a w niektórych przypadkach pozwala nam zaobserwować imponującą skuteczność leczenia dużymi dawkami interleukiny-2 (IL-2).

Pięcio- i dziesięcioletnie wskaźniki przeżycia dla pacjentów z rakiem nerki we wszystkich stadiach wynoszą odpowiednio 61,5 i 46,6%. Najważniejszymi czynnikami w przewidywaniu przeżycia są kategorie T, N, M, wariant histologiczny i stopień anaplazji guza, ploidalność DNA i indeks mitotyczny, a także szereg czynników molekularnych.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]