Insulinoma

Insulinoma jest najczęstszym nowotworem endokrynnym trzustki. Stanowi on 70-75% hormon-aktywnych guzów tego narządu. Insulinoma jest pojedyncza i wielokrotna, w 1-5% przypadków nowotwór jest składnikiem wielu gruczolakowatych endokrynologicznych. Może wystąpić w każdym wieku, ale częściej - u osób w wieku 40-60 lat, z tą samą częstotliwością u mężczyzn i kobiet. Przewlekłe guzy łagodne (około 90% przypadków). Insulinoma może być zlokalizowana w dowolnej części trzustki. Około 1% pacjentów znajduje się w okolicy pozatrzustkowej - w epilunie, ścianie żołądka, dwunastnicy, bramach śledziony i innych obszarach. Rozmiar nowotworu waha się od kilku milimetrów do 15 cm średnicy, czyli częściej 1-2 cm.

Większość komórek nowotworu to komórki B, ale są również komórki A, komórki bez wydzielniczych granulek, podobne do komórek przewodów wydalniczych. Złośliwy insulinoma może powodować przerzuty do różnych narządów, ale częściej do wątroby.

Głównymi czynnikami patogenetyczne w insulinoma są niekontrolowane wytwarzanie i wydzielanie insuliny, niezależnie od zawartości glukozy we krwi (co zwiększona produkcja insuliny przez komórki nowotworowe i możliwość osadzania propeptydu zmniejszona peptydu). Wynikająca hipoglikemia hiperinsulinizmu odpowiada za większość objawów klinicznych.

Wraz z insuliną komórki insulinoma można wytwarzać w dużych ilościach i innych peptydach - glukagonie, PP.

Insulinoma - nowotwór komórek beta wysepek Langerhansa, wydzielający nadmierną ilość insuliny, który objawia się jako kompleks objawów hipoglikemicznych. W literaturze można znaleźć następujące nazwy choroby: insuloma, choroba hipoglikemiczna, hipoglikemia organiczna, zespół Harrisa, organiczny hiperinsulinizm, aphom wydzielania insuliny. Obecnym terminem jest termin insulinoma. Wydzielanie insuliny jest opisane we wszystkich grupach wiekowych - od noworodków po osoby starsze, ale częściej dotyczy najzdolniejszych - od 30 do 55 lat. Wśród ogólnej liczby chorych dzieci stanowią około 5%.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Przyczyny insulinoma

Co powoduje insulinoma?

Wkrótce po odkryciu insuliny przez Buntinga i Westinga w 1921 roku objawy jego przedawkowania stały się znane z klinicznego zastosowania komercyjnych leków u pacjentów z cukrzycą. To pozwoliło Harrisowi sformułować koncepcję spontanicznej hipoglikemii, spowodowanej zwiększonym wydzielaniem tego hormonu. Liczne próby wykrycia i leczenia insuliny przeprowadzono w 1929 roku, kiedy Graham był pierwszym, który z powodzeniem usunął guz wydzielania insuliny. Od tego czasu w światowej literaturze opisano około 2000 pacjentów z funkcjonującymi nowotworami beta-komórkowymi.

Nie ma wątpliwości, że objawy insulinoma są związane z jego aktywnością hormonalną. Hiperinsulinizm jest głównym patogenetycznym mechanizmem, od którego zależy cały kompleks objawów choroby. Stałe wydzielanie insuliny, bez podlegania fizjologicznych mechanizmów regulacji homeostazy w stosunku do glukozy, w wyniku hipoglikemii, poziom glukozy we krwi jest niezbędne do prawidłowego funkcjonowania wszystkich narządów i tkanek, a zwłaszcza w mózgu, korze stosuje się bardziej intensywne niż inne narządy. Funkcja mózgu pochłania około 20% glukozy we krwi. Wrażliwości konkretnego mózgu do hipoglikemii, ze względu na fakt, że w przeciwieństwie do prawie wszystkich tkanek organizmu, nie ma rezerwę mózgu węglowodany i nie jest w stanie wykorzystać jako źródło energii krążącego wolnego kwasu tłuszczowego. Po zakończeniu odbioru w korze mózgowej glukozy w mózgu przez 5-7 minut w komórkach ulega nieodwracalnej zmiany, podczas gdy elementy matrycy są najbardziej zróżnicowane kory.

Wraz ze spadkiem poziomu glukozy przed hipoglikemią uwzględniono mechanizmy mające na celu glikogenolizę, glukoneogenezę, mobilizację wolnych kwasów tłuszczowych, ketogenezę. W tych mechanizmach biorą udział 4 hormony - norepinefryna, glukagon, kortyzol i hormon wzrostu. Wygląda na to, że tylko pierwszy z nich powoduje objawy kliniczne. Jeśli reakcja na hipoglikemię po uwolnieniu norepinefryny następuje szybko, u pacjenta pojawia się osłabienie, drżenie, tachykardia, pocenie się, lęk i głód; Objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego obejmują zawroty głowy, ból głowy, podwójne widzenie, zaburzenia zachowania, utratę przytomności. Kiedy hipoglikemia rozwija się stopniowo, wówczas dominują zmiany związane z ośrodkowym układem nerwowym, a reaktywna (dla noradrenaliny) może być nieobecna.

Objawy insulinoma

Objawy insulinoma

Objawy insulinoma zazwyczaj obejmuje różne stopnie obie grupy objawów, ale obecność zaburzeń neuropsychiatrycznych i niskiej świadomości lekarzy o choroba często prowadzi do tego, że z powodu błędów diagnostycznych pacjentów z insulinoma długiej i bezskutecznie leczonych z powodu różnorodnych diagnoz. Błędne diagnozy są podawane u% pacjentów z insulinoma.

Objawy insulinoma, z reguły, są rozważane z naciskiem na przejawy ataków hipoglikemii, chociaż w okresie międzynapadowym występują objawy, które odzwierciedlają szkodliwy wpływ przewlekłej hipoglikemii na ośrodkowy układ nerwowy. Zmiany te polegają na niedoborze par VII i XII nerwów czaszkowych według typu centralnego "; asymetria odruchów ścięgna i okostnej. Czasami można ujawnić patologiczne odruchy Babinsky'ego, Rossolimo, Marinescu-Radovica. Część pacjentów ma objawy piramidalnej niewydolności bez patologicznych odruchów. Naruszenie wyższej aktywności nerwowej w okresie międzynapadowym wyraża się w spadku pamięci i zdolności umysłowej do pracy, utracie umiejętności zawodowych, co często zmusza pacjentów do wykonywania mniej wykwalifikowanej pracy.

Błędne diagnozy u pacjentów z insulinoma

Diagnoza	%
Padaczka	34
Guz mózgu	15
Naruszenie krążenia mózgowego	15
Dystonia naczyniowo-naczyniowa	11
Zespół Diencephalic	9
Psychoza	5
Resztkowe zjawiska neuroinfekcji	3
Neurasthenia	3
Odurzenie	2
Zatrucie i inne	3

Okres ostrej hipoglikemii jest wynikiem zaburzenia czynników skręcających i adaptacyjnych właściwości ośrodkowego układu nerwowego. Najczęściej atak rozwija się we wczesnych godzinach rannych, co wiąże się z długą (nocną) przerwą w jedzeniu. Zazwyczaj pacjenci nie mogą się "obudzić". To już nie jest sen, lecz zaburzenie świadomości o różnych głębokościach, zastępujące je. Przez długi czas pozostają zdezorientowani, produkują niepotrzebne powtarzalne ruchy, monosylabami odpowiadają na najprostsze pytania. Zaobserwowane u tych pacjentów napady padaczkowe różnią się od rzeczywistego dłuższego czasu trwania, drgawek konwulsyjnych choreoform, hiperkinezy, obfitych objawów neurowegetatywnych. Pomimo długiego przebiegu choroby pacjenci nie doświadczają żadnych charakterystycznych zmian w osobowości opisywanych w epileptykach.

Często stany hipoglikemiczne u pacjentów z insulinoma objawiają się atakami pobudzenia psychomotorycznego: niektóre pędu, krzyczeć coś, grożą komuś; inni - śpiewają, tańczą, nie odpowiadają zasadniczo na pytania, sprawiają wrażenie odurzonych. Czasami hipoglikemia z insulinoma może manifestować stan podobny do snu: pacjenci odchodzą lub idą w nieokreślonym kierunku, a następnie nie potrafią wyjaśnić, w jaki sposób się tam znaleźli. Niektórzy popełniają działania aspołeczne - wyzdrowieją w pierwszej konieczności, wchodzą w różne nieumotywowane konflikty, mogą płacić za pieniądze zamiast pieniędzy za jakiekolwiek przedmioty. Postępy ataku często prowadzą do głębokiego zaburzenia świadomości, z którego pacjenci są wycofani przez dożylną infuzję roztworu glukozy. Jeśli nie udzielono pomocy, atak hipoglikemiczny może trwać od kilku godzin do kilku dni. O charakterze ataku pacjenci nie mogą powiedzieć, ponieważ nie pamiętają, co się stało - amnezji wstecznej.

Hipoglikemia wywołana insulinoma rozwija się na czczo. Objawy są podstępne i mogą przypominać różne zaburzenia psychiczne i neurologiczne. Zaburzenia OUN obejmują bóle głowy, splątanie, omamy, osłabienie mięśni, porażenie, ataksję, zmiany osobowości i ewentualnie postęp, utratę przytomności, dopasowanie do padaczki i kogo. Objawy wegetatywnej części układu nerwowego (zawroty głowy, osłabienie, drżenie, kołatanie serca, pocenie się, głód, zwiększony apetyt, nerwowość) są często nieobecne.

Objawy insulinoma

Diagnostyka insulinoma

Rozpoznanie insulinoma

Testy funkcjonalne są używane do diagnozowania insulinoma. Szeroko stosowany test z czczo w ciągu dnia, z powołaniem na diecie niskokalorycznej (z ograniczeniem węglowodanów i tłuszczów) przez 72 godzin. U pacjentów z insulinoma objawy hipoglikemii, lecz nawet w przypadku ich braku jest rejestrowana w stężeniu glukozy we krwi w ciągu dnia, poniżej 2,77 mmol / l. Komórki insuliny wytwarzają niezależnie insulinę, niezależnie od zawartości glukozy we krwi, a stosunek insulina / glukoza jest wysoki (przez obniżenie poziomu glukozy i zwiększenie poziomu insuliny), co jest patognomoniczne. Dokładność diagnostyczna testu z głodem wynosi prawie 100%.

Stosowany jest również test tłumienia insuliny. Wprowadzenie egzogennej insuliny indukuje stan hipoglikemii. Zwykle spadek stężenia glukozy we krwi spowodowany egzogenną insuliną powoduje zahamowanie uwalniania endogennej insuliny i peptydu C. Komórki insulinoma nadal wytwarzają hormon. Wysoki poziom peptydu C, nieproporcjonalny do niskiego stężenia glukozy, wskazuje na obecność insulinoma. Wartość diagnostyczna testu jest tak wysoka, jak testu na czczo. Brak tych próbek - u pacjentów z insulinoma nie można uniknąć rozwoju hipoglikemii i neuroglukopenii, co wymaga stacjonarnych warunków ich prowadzenia.

Insulinprovokatsionny test jest skierowany na uwalnianie endogennej insuliny przez podawanie dożylne glukozę (0,5 g / kg) lub glukagonu (1 mg) lub saharoponizhayuschih sulfonylomocznika (na przykład tolbutamid, w dawce 1 g). Jednak wzrost insuliny w surowicy u pacjentów z insulinoma jest znacznie wyższy niż u osób zdrowych, tylko w 60-80% przypadków. Częstotliwość pozytywnego testu stymulacji uwalniania insuliny jest znacznie zwiększona przy jednoczesnym podawaniu glukozy i wapnia (5 mg / kg). Komórki insulinoma są bardziej wrażliwe na podrażnienie wapnia niż normalne limfocyty B. Ponadto, test ten kompensuje rozwój hipoglikemii poprzez infuzję glukozy.

Wraz z oznaczaniem glukozy, insuliny i peptydu C w surowicy na czczo w rozpoznaniu insulinoma, może pomóc badanie radioimmunologiczne proinsuliny. Jednak giperproinsulinemiya jest możliwe nie tylko u pacjentów z organicznym hiperinsulinizmem, ale także u pacjentów z mocznicy, marskości wątroby, nadczynności tarczycy, u pacjentów, którzy brali leki hipoglikemizujące insuliny lub, na przykład, z zamiarem samobójczym.

Zróżnicowany stan spontaniczne hipoglikemia choroby vnepankreaticheskim bez hiperinsulinizmu obecności z przysadki i / lub niewydolność nadnerczy, poważne wątroby (niewystarczająca produkcja glukozy) pozatrzustkowe nowotwory złośliwe, na przykład z dużą włókniakomięsaka (zwiększony wychwyt glukozy), galaktozemię oraz choroby spichrzania glikogenu (niewydolnością enzymów ), od chorób ośrodkowego układu nerwowego (niewystarczające spożycie węglowodanów). Dane kliniczne i laboratoryjne, ze względu na każdą z wyżej wymienionych grup chorób, pomagają w diagnozowaniu. Rozgraniczenie pracujących z określeniem insulinoma immunoreaktywnej insuliny i peptyd C we krwi na czczo, wraz z określeniem badania glukozy i postępowania z dożylnym podaniu glukozy i wapnia. Hiperinsulinemia i pozytywny charakter testu prowokującego insulinę będą świadczyć na korzyść insulinoma. Testy z głodu i niskokaloryczną dietę przeciwwskazane w pewnych przypadkach (na przykład, pierwszorzędowa albo drugorzędowa hypocorticoidism).

Powinno to spowodować różnicowania między organiczne i toksyczne hipoglikemii (alkohol i lekowa saharoponizhayuschih podawania insuliny lub pochodne sulfonylomocznika). Hipoglikemia alkoholowa występuje bez hiperinsulinemii. Egzogennej insuliny lub cukier redukujący leki prowadzi do zwiększonej zawartości immunoreaktywnej insuliny we krwi na normalnym lub obniżonym poziomem C-peptydu, ponieważ oba peptydy wytwarzane są w równomolowych ilościach proinsuliny i dostają się do krwiobiegu.

W przypadku reaktywnych (poposiłkowych) postaci hiperinsulinizmu - zwiększonego napięcia nerwu błędnego, cukrzycy, zespołu późnego porzucania - stężenie glukozy we krwi na czczo jest normalne.

U niemowląt i małych dzieci rzadko rozrost komórek wysepek - przerostem wysp trzustki, co może być przyczyną hipoglikemii organicznego (nezidioblasty - komórki nabłonkowe małych trzustki uderzeń, które różnicują się w komórki insulinkompetentnye). U małych dzieci, nezidioblastoza, na podstawie danych klinicznych i laboratoryjnych, jest nieodróżnialna od insulinoma.

Rozpoznanie insulinoma

[9], [10], [11]

Leczenie insulinoma

Leczenie insulinoma

Ogólnie skuteczność chirurgicznego leczenia insulinoma sięga 90%. Wskaźnik śmiertelności operacyjnej wynosi 5-10%. Małe pojedyncze trzustki insulinoma trzustki są zwykle wyłuszczane chirurgicznie. Jeżeli pojedynczy gruczolak, ale duży rozmiar i zlokalizowane głęboko w tkankach lub ogon uszczelnienia, jeśli określone stwardnienie ciało edukacyjnych lub ogon (lub obu), jeżeli nie wykryto insulinoma (okoliczności nietypowe), wykonaną distapnaya, suma cząstkowa trzustki. Mniej niż 1% przypadków ektopowe lokalizacja insulinoma obszar okołotrzustkowych ściany dwunastnicy lub obszaru periduodenalnoy; w tym przypadku wykrycie nowotworu jest możliwe tylko po dokładnym przeszukaniu podczas operacji chirurgicznej. W bliższej lokalizacji złośliwej operacyjnej insuliny wskazana jest resekcja trzustkowo-dwunastnicza (operacja Whipple'a). Całkowita pankreatektomia jest wykonywana w przypadku nieskuteczności subtotalnej pankreatektomii.

Jeśli hipoglikemia utrzymuje się, diazoksyd można stosować od początkowej dawki 1,5 mg / kg doustnie 2 razy na dobę z sodą sodową. Dawka może zostać zwiększona do 4 mg / kg. Analogi oktreotydu somatostatyny (100-500 μg podskórnie 2-3 razy dziennie) nie zawsze są skuteczne, a ich stosowanie należy rozważyć u pacjentów z trwającą hipoglikemią, opornych na diazoksyd. Pacjenci, u których leczenie oktreotydem okazało się skuteczne, można przepisać lek domięśniowo w dawce 20-30 mg raz na dobę. Gdy stosuje się oktreotyd, pacjentom należy dodatkowo przypisać enzymy trzustkowe, ponieważ hamują one wydzielanie enzymów trzustkowych. Inne leki, które mają niewielki i zmienny wpływ na wydzielanie insuliny, obejmują werapamil, diltiazem i fenytoinę.

Jeśli objawy insulinoma utrzymują się, można zastosować chemioterapię, ale jej skuteczność jest ograniczona. Streptozotocyna jest skuteczna w 30% przypadków, a w połączeniu z 5-fluorouracylem skuteczność osiąga 60% z czasem trwania do 2 lat. Inne leki obejmują doksorubicynę, chlorozotocynę i interferon.

Leczenie insulinoma