Insulinoma

Insulinoma jest najczęstszym nowotworem endokrynnym trzustki. Stanowi 70-75% hormonalnie czynnych guzów tego narządu. Insulinoma może być pojedyncza i mnoga, w 1-5% przypadków guz jest składnikiem mnogiej gruczolakowatości endokrynnej. Może wystąpić w każdym wieku, ale najczęściej u osób w wieku 40-60 lat, z równą częstością u mężczyzn i kobiet. Przeważają guzy łagodne (około 90% przypadków). Insulinoma może być zlokalizowany w dowolnej części trzustki. U około 1% chorych jest zlokalizowany poza trzustką - w sieci, ścianie żołądka, dwunastnicy, wnęce śledziony i innych okolicach. Rozmiary guza wahają się od kilku milimetrów do 15 cm średnicy, najczęściej stanowiąc 1-2 cm.

Większość komórek w guzie to komórki B, ale są też komórki A, komórki bez granulek wydzielniczych, podobne do komórek przewodów wydalniczych. Złośliwy insulinoma może dawać przerzuty do różnych narządów, ale najczęściej do wątroby.

Głównymi czynnikami patogenetycznymi w insulinomie są niekontrolowana produkcja i wydzielanie insuliny, niezależnie od poziomu glukozy we krwi (przy zwiększonej produkcji insuliny przez komórki nowotworowe, ich zdolność do odkładania propeptydu i peptydu jest zmniejszona).Hipoglikemia wynikająca z hiperinsulinizmu powoduje większość objawów klinicznych.

Komórki insulinoma mogą oprócz insuliny produkować także inne peptydy w zwiększonych ilościach - glukagon, PP.

Insulinoma to guz komórek beta wysepek Langerhansa, który wydziela nadmiar insuliny, co objawia się zespołem objawów hipoglikemicznych. W literaturze można znaleźć następujące nazwy tej choroby: insuloma, choroba hipoglikemiczna, organiczna hipoglikemia, zespół Harrisa, organiczny hiperinsulinizm, apudoma wydzielająca insulinę. Obecnie powszechnie akceptowanym terminem jest insulinoma.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Epidemiologia

Guz wydzielający insulinę jest opisywany we wszystkich grupach wiekowych - od noworodków do osób starszych, ale najczęściej dotyka najbardziej sprawnych fizycznie - od 30 do 55 roku życia. Spośród ogólnej liczby pacjentów dzieci stanowią około 5%.

Przyczyny insulinoma

Niedługo po tym, jak Banting i West odkryli insulinę w 1921 r., objawy jej przedawkowania w klinicznym stosowaniu preparatów komercyjnych u pacjentów z cukrzycą stały się znane. Pozwoliło to Harrisowi sformułować koncepcję samoistnej hipoglikemii spowodowanej zwiększonym wydzielaniem tego hormonu. Liczne próby identyfikacji i leczenia insuliną podjęto w 1929 r., kiedy Grahamowi udało się po raz pierwszy skutecznie usunąć guz wydzielający insulinę. Od tego czasu w światowej literaturze odnotowano około 2000 pacjentów z funkcjonującymi nowotworami komórek beta.

Nie ma wątpliwości, że objawy insulinoma są związane z jego aktywnością hormonalną. Hiperinsulinizm jest głównym mechanizmem patogenetycznym, od którego zależy cały zespół objawów choroby. Stałe wydzielanie insuliny, nie przestrzegające fizjologicznych mechanizmów regulujących homeostazę w stosunku do glukozy, prowadzi do rozwoju hipoglikemii, glukoza we krwi jest niezbędna do prawidłowego funkcjonowania wszystkich narządów i tkanek, zwłaszcza mózgu, którego kora mózgowa wykorzystuje ją intensywniej niż wszystkie inne narządy. Około 20% całej glukozy dostającej się do organizmu jest przeznaczane na funkcjonowanie mózgu. Szczególna wrażliwość mózgu na hipoglikemię jest tłumaczona tym, że w przeciwieństwie do prawie wszystkich tkanek organizmu, mózg nie ma rezerw węglowodanów i nie jest w stanie wykorzystać krążących wolnych kwasów tłuszczowych jako źródła energii. Gdy glukoza przestaje napływać do kory mózgowej na 5-7 minut, w jej komórkach zachodzą nieodwracalne zmiany, a najbardziej zróżnicowane elementy kory obumierają.

Gdy poziom glukozy spada do hipoglikemii, aktywowane są mechanizmy ukierunkowane na glikogenolizę, glukoneogenezę, mobilizację wolnych kwasów tłuszczowych i ketogenezę. Mechanizmy te obejmują głównie 4 hormony - noradrenalinę, glukagon, kortyzol i hormon wzrostu. Najwyraźniej tylko pierwszy z nich powoduje objawy kliniczne. Jeśli reakcja na hipoglikemię z uwolnieniem noradrenaliny następuje szybko, pacjent odczuwa osłabienie, drżenie, tachykardię, pocenie się, niepokój i uczucie głodu; objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego obejmują zawroty głowy, ból głowy, podwójne widzenie, zaburzenia zachowania i utratę przytomności. Gdy hipoglikemia rozwija się stopniowo, dominują zmiany związane z ośrodkowym układem nerwowym, a faza reaktywna (na noradrenalinę) może być nieobecna.

Objawy insulinoma

Objawy insulinoma zwykle obejmują obie grupy objawów w różnym stopniu, ale obecność zaburzeń neuropsychiatrycznych i niska świadomość lekarzy na temat tej choroby często prowadzą do tego, że z powodu błędów diagnostycznych pacjenci z insulinomą są leczeni długo i bezskutecznie pod różnymi diagnozami. Błędne diagnozy są stawiane w % pacjentów z insulinomą.

Objawy insulinoma są zwykle rozpatrywane z naciskiem na objawy ataków hipoglikemicznych, chociaż w okresie międzynapadowym występują objawy odzwierciedlające szkodliwy wpływ przewlekłej hipoglikemii na ośrodkowy układ nerwowy. Te zmiany składają się z niewydolności VII i XII par nerwów czaszkowych typu centralnego; asymetrii odruchów ścięgnistych i okostnowych. Czasami można wykryć patologiczne odruchy Babinskiego, Rossolimo, Marinescu-Radovicia. U niektórych pacjentów obserwuje się objawy niewydolności piramidowej bez patologicznych odruchów. Osłabienie wyższej aktywności nerwowej w okresie międzynapadowym wyraża się w spadku pamięci i sprawności umysłowej, utracie umiejętności zawodowych, co często zmusza pacjentów do wykonywania mniej wykwalifikowanej pracy.

Błędne diagnozy u pacjentów z insulinomą

Diagnoza	%
Padaczka	34
Guz mózgu	15
Zaburzenia krążenia mózgowego	15
Dystonia wegetatywno-naczyniowa	11
Zespół międzymózgowia	9
Psychoza	5
Pozostałościowe skutki neuroinfekcji	3
Neurastenia	3
Zatrucie	2
Zatrucia i inne	3

Okres ostrej hipoglikemii jest wynikiem niewydolności czynników przeciwwyspowych i adaptacyjnych właściwości ośrodkowego układu nerwowego. Najczęściej atak rozwija się w godzinach wczesnoporannych, co wiąże się z długą (nocną) przerwą w przyjmowaniu pokarmów. Zazwyczaj chorzy nie mogą się „obudzić”. Nie jest to już sen, ale zaburzenie świadomości o różnej głębokości, które go zastępuje. Przez długi czas pozostają zdezorientowani, wykonują zbędne powtarzające się ruchy i odpowiadają na proste pytania monosylabami. Napady padaczkowe obserwowane u tych pacjentów różnią się od prawdziwych dłuższym czasem trwania, drgawkami konwulsyjnymi o charakterze choreotycznym, hiperkinezą i licznymi objawami neurowegetatywnymi. Pomimo długiego przebiegu choroby u pacjentów nie występują zmiany charakterologiczne osobowości opisywane u padaczek.

Stany hipoglikemiczne u chorych na insulinomę często objawiają się napadami pobudzenia psychoruchowego: jedni się spieszą, krzyczą coś, grożą komuś; inni śpiewają, tańczą, odpowiadają nieistotnie na pytania, sprawiają wrażenie pijanych. Czasami hipoglikemia w insulinomie może objawiać się w stanie przypominającym sen: chorzy odchodzą lub idą w nieokreślonym kierunku, a następnie nie potrafią wyjaśnić, jak się tam znaleźli. Niektórzy dopuszczają się aktów antyspołecznych - załatwiają się przy pierwszej potrzebie, wchodzą w różne nieuzasadnione konflikty, mogą płacić dowolnymi przedmiotami zamiast pieniędzy. Postęp ataku najczęściej kończy się głębokim zaburzeniem świadomości, z którego chorych wyprowadza się dożylnym wlewem roztworu glukozy. Jeśli nie zostanie udzielona pomoc, atak hipoglikemii może trwać od kilku godzin do kilku dni. Chorzy nie potrafią opisać charakteru ataku, ponieważ nie pamiętają, co się wydarzyło - amnezja wsteczna.

Hipoglikemia spowodowana insulinomą występuje na pusty żołądek. Objawy są podstępne i mogą przypominać różne zaburzenia psychiczne i neurologiczne. Zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego obejmują ból głowy, dezorientację, halucynacje, osłabienie mięśni, paraliż, ataksję, zmiany osobowości, a także, w miarę postępu choroby, utratę przytomności, drgawki i śpiączkę. Objawy autonomiczne ( zawroty głowy, osłabienie, drżenie, kołatanie serca, pocenie się, głód, zwiększony apetyt, nerwowość) często nie występują.

Więcej szczegółów znajdziesz w artykule: Objawy insulinoma

Diagnostyka insulinoma

W diagnostyce insulinoma stosuje się testy funkcjonalne. Szeroko stosowanym testem jest 24-godzinny test głodówki z dietą niskokaloryczną (z ograniczoną ilością węglowodanów i tłuszczów) przez 72 godziny. U pacjentów z insulinomą rozwijają się objawy hipoglikemii, ale nawet w ich nieobecności stężenie glukozy we krwi jest rejestrowane poniżej 2,77 mmol/l w ciągu dnia. Komórki insulinoma autonomicznie produkują insulinę niezależnie od poziomu glukozy we krwi, a stosunek insuliny do glukozy jest wysoki (z powodu spadku glukozy i wzrostu poziomu insuliny), co jest patognomoniczne. Dokładność diagnostyczna testu głodówki wynosi prawie 100%.

Stosuje się również test insulino-supresyjny. Stan hipoglikemii jest wywoływany przez wprowadzenie egzogennej insuliny. Zazwyczaj spadek stężenia glukozy we krwi spowodowany egzogenną insuliną prowadzi do zahamowania uwalniania endogennej insuliny i peptydu C. Komórki insulinoma nadal produkują hormon. Wysokie poziomy peptydu C, nieproporcjonalne do niskiego stężenia glukozy, wskazują na obecność insulinoma. Wartość diagnostyczna testu jest tak wysoka, jak testów na czczo. Wadą tych testów jest to, że u pacjentów z insulinoma nie można uniknąć rozwoju hipoglikemii i neuroglukopenii, co wymaga warunków szpitalnych do ich wykonania.

Test prowokacji insuliną ma na celu uwolnienie endogennej insuliny poprzez dożylne podanie glukozy (0,5 g/kg) lub glukagonu (1 mg) lub hipoglikemicznych pochodnych sulfonylomocznika (np. tolbutamidu w dawce 1 g). Jednak wzrost stężenia insuliny w surowicy u pacjentów z insulinomą jest istotnie wyższy niż u osób zdrowych tylko w 60-80% przypadków. Częstotliwość dodatniego testu stymulacji uwalniania insuliny istotnie wzrasta przy jednoczesnym podaniu glukozy i wapnia (5 mg/kg). Komórki insulinoma są bardziej wrażliwe na stymulację wapniem niż normalne komórki B. Ponadto test ten kompensuje rozwój hipoglikemii za pomocą infuzji glukozy.

Oprócz oznaczenia stężenia glukozy we krwi na czczo, insuliny i peptydu C, radioimmunologiczne badanie proinsuliny może pomóc w diagnozie insulinoma. Jednak hiperproinsulina jest możliwa nie tylko u pacjentów z organicznym hiperinsulinizmem, ale także u pacjentów z mocznicą, marskością wątroby, tyreotoksykozą i u osób, które przyjmowały insulinę lub leki hipoglikemizujące, na przykład w celach samobójczych.

Więcej szczegółów znajdziesz w artykule: Diagnostyka insulinoma

[ 7 ], [ 8 ]

Diagnostyka różnicowa

Rozróżnij spontaniczną hipoglikemię od chorób pozatrzustkowych bez hiperinsulinizmu: od niewydolności przysadki i/lub nadnerczy, ciężkiego uszkodzenia wątroby (niedostateczna produkcja glukozy), złośliwych guzów pozatrzustkowych, takich jak duży włókniakomięsak (zwiększone zużycie glukozy), galaktozemia i choroby spichrzeniowe glikogenu (niedobór enzymu), od chorób ośrodkowego układu nerwowego (niedostateczne spożycie węglowodanów). Diagnozę wspomagają dane kliniczne i laboratoryjne specyficzne dla każdej z powyższych grup chorób. Aby odróżnić je od insulinoma, mierzy się poziom immunoreaktywnej insuliny i peptydu C na czczo, a także poziom glukozy i test obciążenia glukozą iwapniem. Hiperinsulinemia i dodatni test obciążenia insuliną będą wskazywać na insulinoma. Testy na czczo i diety hipokaloryczne są przeciwwskazane w niektórych przypadkach (na przykład w pierwotnej lub wtórnej hipokortyzacji).

Konieczne jest przeprowadzenie diagnostyki różnicowej między hipoglikemią organiczną a toksyczną (alkoholową, a także polekową, spowodowaną wprowadzeniem insuliny lub hipoglikemizujących pochodnych sulfonylomocznika). Hipoglikemia alkoholowa występuje bez hiperinsulinemii. Wprowadzenie egzogennej insuliny lub leków hipoglikemizujących prowadzi do wzrostu zawartości immunoreaktywnej insuliny we krwi przy prawidłowym lub obniżonym poziomie peptydu C, ponieważ oba peptydy powstają w ilościach równomolowych z proinsuliny i przedostają się do krwiobiegu.

W reaktywnych (poposiłkowych) postaciach hiperinsulinizmu - wzmożonym napięciu nerwu błędnego, stanie przedcukrzycowym, późnym zespole poposiłkowym - stężenie glukozy na czczo jest prawidłowe.

U noworodków i małych dzieci czasami występuje hiperplazja komórek wysepek, nesidioblastoza, która może być przyczyną organicznej hipoglikemii (nesidioblasty to komórki nabłonkowe małych przewodów trzustkowych, które różnicują się w komórki insulino-kompetentne). U małych dzieci nesidioblastoza jest nie do odróżnienia od insulinoma na podstawie danych klinicznych i laboratoryjnych.

Leczenie insulinoma

Ogólnie rzecz biorąc, skuteczność leczenia chirurgicznego insulinoma sięga 90%. Śmiertelność operacyjna wynosi 5-10%. Małe, samotne, powierzchowne insulinoma trzustki są zwykle enukleowane chirurgicznie. Jeśli gruczolak jest samotny, ale duży i zlokalizowany głęboko w tkance ciała lub ogona gruczołu, jeśli wykryto wiele formacji ciała lub ogona (lub obu), jeśli insulinoma nie zostanie wykryta (nietypowa okoliczność), wykonuje się dystalną, subtotalną pankreatektomię. W mniej niż 1% przypadków obserwuje się ektopową lokalizację insulinoma, zlokalizowaną w strefie okołotrzustkowej ściany dwunastnicy lub w okolicy okołodwunastniczej; w tym przypadku wykrycie guza jest możliwe tylko przy dokładnym przeszukaniu podczas operacji. W przypadku proksymalnej lokalizacji złośliwych operacyjnych insulinoma wskazana jest pankreatoduodenektomia (operacja Whipple'a). Całkowitą pankreatektomię wykonuje się w przypadku nieskuteczności subtotalnej pankreatektomii.

Jeśli hipoglikemia utrzymuje się, można zastosować diazoksyd, zaczynając od dawki początkowej 1,5 mg/kg doustnie dwa razy dziennie, razem z lekiem natriuretycznym. Dawkę można zwiększyć do 4 mg/kg. Analog somatostatyny oktreotyd (100-500 mcg podskórnie 2-3 razy dziennie) nie zawsze jest skuteczny i należy go rozważyć u pacjentów z trwającą hipoglikemią oporną na diazoksyd. Pacjentom reagującym na oktreotyd można podawać lek domięśniowo w dawce 20-30 mg raz dziennie. Pacjentom otrzymującym oktreotyd należy również podawać enzymy trzustkowe, ponieważ oktreotyd hamuje wydzielanie enzymów trzustkowych. Inne leki, które mają niewielki i zmienny wpływ na wydzielanie insuliny, to werapamil, diltiazem i fenytoina.

Jeśli objawy insulinoma utrzymują się, można zastosować chemioterapię, ale jej skuteczność jest ograniczona. Streptozotocyna jest skuteczna w 30% przypadków, a w połączeniu z 5-fluorouracylem skuteczność osiąga 60% przy czasie trwania do 2 lat. Inne leki obejmują doksorubicynę, chlorozotocynę i interferon.

Więcej szczegółów znajdziesz w artykule: Leczenie insulinoma